[發(fā)明專利]核苷對映體的外消旋混合物的拆分方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610094489.9
• 申請日: 1992-02-22
• 公開（公告）號: CN101082058A
• 公開（公告）日: 2007-12-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: D·C·廖塔;R·F·施基納齊;W·－B·崔
• 申請（專利權(quán)）人: 埃莫里大學
• 主分類號: C12P41/00
• 分類號: C12P41/00;C12P19/38
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 黃可峻

本專利申請是申請?zhí)?2144033.6的分案申請。原申請的申請日為1992年2月22日；原申請的發(fā)明名稱為“核苷對映體的外消旋混合物的拆分方法”

本發(fā)明涉及生物活性的核苷領(lǐng)域，特別是包括含有2-羥甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1基)-1，3-氧硫雜茂烷(“FTC”)的抗病毒組合物，其生理學上可接受的衍生物，或其生理學上可接受的鹽，和其拆分方法及(-)-β-L和(+)--β-D?FTC對映體的用途。

1981年，一種疾病被確定為獲得性免疫缺乏綜合癥(AIDS)，這種疾病嚴重破壞人體免疫系統(tǒng)，而且?guī)缀鯖]有例外地導(dǎo)致病人死亡。1983年，測定了引起AIDS病因是人類免疫缺乏病毒(HIV)。到1990年12月，世界衛(wèi)生組織估計全世界感染HIV病人為8百萬到1千萬，在美國就有1,000,000——1，400,000人。

1985年報導(dǎo)了合成的核苷3’-疊氮-3’-脫氧胸苷(AZT)可以抑制人類免疫缺乏病毒的復(fù)制。后來證明許多其它合成的核苷，包括2’，3’-二脫氧肌苷(DDI)，2’3’-二脫氧胞苷(DDC)，3’-氟-3’-脫氧胸苷(FLT)，和2’，3’-二脫氧-2’，3’-二脫氫胸苷(D4T)可以有效地抗HIV。證明其它許多的2’，3’-二脫氧核苷在體外可以抑制多種病毒的生長。很明顯，通過細胞激酶將細胞磷酸化為5’-三磷酸鹽后，這些合成的核苷并入病毒DNA的生長線，由于沒有3’-羥基的存在引起鏈中止。

各種2’，3’-二脫氧核苷在體內(nèi)或體外抑制HIV復(fù)制的成功導(dǎo)致許多研究者設(shè)計和試驗核苷，即在核苷的3’-位用雜原子取代碳原子。Norbeck等人公開了(±)-1-[(2β，4β)-2-(羥甲基)-4-(二氧戊環(huán)基)]胸腺嘧啶(稱為(±)-二氧戊環(huán)-T)顯示了抗HIV的中等活性(EC₅₀在ATH₈細胞中為20μm)，并且在濃度為200μm對于未感染的對照細胞沒有毒性，Tetrahedron?Letters30(46)，6246，(1989)。歐洲專利申請公開No0337713和U.S.專利No5,041,449，轉(zhuǎn)讓給IAFBiochem?International，Inc.，公開了2-取代的-4-取代的-1，3-二氧戊環(huán)，它顯示了抗病毒活性。

U.S.專利No5,047,407和歐洲專利申請公開No0382526，也轉(zhuǎn)讓給IAF?Biochem?International?，Inc。公開了許多2-取代的-5-取代的-1，3-氧硫雜茂烷核苷具有抗病毒活性，特別是報導(dǎo)了2-羥甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜茂烷(以下稱為(±)-BCH-189)的C1’-β異構(gòu)體的外消旋混合物(關(guān)于在4’-位)幾乎與AZT有相同的抗HIV活性，而且在試驗水平?jīng)]有細胞毒性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)(±)-BCH-189抑制體外從病人身體分離出的AZT-阻抗HIV的復(fù)制，該病人用AZT治療已超過36周。

另一種嚴重影響人類健康的病毒是肝炎B病毒(以下稱為“HBV”)。HBV引起人類癌癥僅次子煙草。HBV引起癌癥的機理還不清楚，盡管假定它可以直接觸發(fā)腫瘤的發(fā)展，或通過慢性炎癥，硬化及與感染有關(guān)的細胞再生間接觸發(fā)腫瘤的發(fā)展。

當經(jīng)過2-6個月培養(yǎng)之后，其中宿主沒有感染，HBV感染可能導(dǎo)致急性肝炎和肝損傷，引起腹部疼痛，黃疸，及提高某些酶的血液水平。HBV可能引起暴發(fā)性肝炎，且迅速發(fā)展，使得肝大部分被破壞，以至常常成為致命的疾病。

一般急性肝炎病人可以痊愈，然而，有些病人其大量的病毒抗原仍留在血液中一個相當長，或不確定的時間，引起慢性感染。慢性感染可以導(dǎo)致慢性持續(xù)性肝炎。在發(fā)展中國家，感染慢性持續(xù)性HBV的病人最普遍。到1991年中期，僅在亞洲，慢性HBV攜帶者就有近2億2千500萬，全世界幾乎有3億攜帶者。慢性持續(xù)性肝炎可以引起疲勞，肝硬變，肝細胞癌，早期肝癌。

在西方工業(yè)國家，相當多的人有染上HBV的危險，包括那些與HBV攜帶者或他們的血樣接觸的人。HBV的傳播是與獲得性免疫缺乏綜合癥非常相似，這就說明了為什么患AIDS或AIDS相關(guān)綜合癥的病人普遍感染HBV，然而，HBV比HIV更容易接觸傳染。