[發明專利]6－O－苯甲酰三氯半乳型蔗糖四乙酯的制備方法

無效

• 申請號: 200610093377.1
• 申請日: 2006-06-22
• 公開（公告）號: CN101092438A
• 公開（公告）日: 2007-12-26
• 發明（設計）人: 陳新;程悅
• 申請（專利權）人: 南京萊因醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07H13/08
• 分類號: C07H13/08;C07H5/02;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及有機化學領域，具體而言，本發明涉及食品添加甜味劑三氯蔗糖關鍵中間體6-O-苯甲酰三氯半乳型蔗糖四乙酯的制備方法。

背景技術

三氯蔗糖，又名蔗糖素，CAS：[56038-13-2]，英文名Sucralose，又名1’，4，6’-trichlorogalactosucrose；TGS。

據文獻記載：1975年世界上第一個公開發表三氯蔗糖的制備方法是P.H.Fairclough，(Carbohyd.Res，40.285-298，1975)。

隨后，L.Hough和R.A.Khan等又合成了一系列化合物，并對這些化合物(包括三氯蔗糖)進行甜度評估實驗和口香糖處方設計，并在1976年申請了專利(U.S.4,380,476，1983；U.S.4,435,440，1984)。

基于三氯蔗糖具有高甜度，低熱值，無毒和口感好等優點，成為甜味劑研究和生產的熱點。其中三氯蔗糖-6-酯類是關鍵中間體，它由蔗糖-6-酯類進行氯化反應而得。

三氯蔗糖是蔗糖分子8個羥基中的4，1’，6’-三羥基被氯原子取代，眾多的研究表明：蔗糖6-位羥基必須保留，因為6-羥基對于蔗糖氯化衍生物有重大影響，它對于合成高甜度甜味劑是必要的。因此在氯化前必須設法將6-位羥基保護，氯化后再將6-位羥基還原。

L.Hough和R.A.Khan提出的三苯甲基氯甲烷與蔗糖反應，經過多步反應，生產周期長，產率低，在實際生產中有困難。

用配向選擇性反應，用二丁基氧化錫為試劑，制備三氯蔗糖的文獻主要有：J.L.Navia(U.S,4,950,746)，D.S.Neiditch(U.S,5,023,329)，R.E.Walkup(U.S,5,089,608)，提高了酰化的配向選擇性，但最終產物作為食品甜味劑有殘留的有機錫，是該類方法明顯的缺陷。

關于蔗糖-6-乙酯的氯化反應文獻報道有多種，歸納起來主要有三類：

1.氯化亞砜法，例如R.A.Khan等(GB?2222827)，K.S.Mufti等(EP043649)，要用到吡啶，操作環境比較惡劣。

2.Vilsmerier法，K.S.Mufti(U.S4,380,476)，劉曉真等(CN1316428)，方法比較繁雜。

3.光氣法，R.E.Walkup等(U.S498043)，沈彬等(CN1660868)，眾所周知光氣對人對環境有毒害。

以上三種方法都有其可取之處，但氯化的結果均不理想。

發明內容

為了克服現有技術的殘留有機錫或選擇性差或分離困難等不足，本發明提供一種6-O-苯甲酰三氯半乳型蔗糖四乙酯的制備方法。其中用DMF介質進行反應，在真空除去DMF，用乙酸乙酯提取；特別是利用三羧基硼酸酯的配向選擇性反應，進行蔗糖6-位苯甲酰化反應，顯示了顯著的優點。

J.L.Navia提出的用二丁基氧化錫與蔗糖反應生成1，3-二-6-O-蔗糖-1，1，3，3-四丁基二錫氧烷(DBSS)，結構式如下：

Suc-O-Sn(Bu)₂-O-Sn(Bu)₂-O-Suc

參考N.TaKagi等人(U.S5,157,117)提出的制備喹諾啉羧酸二(乙酰氧-O)硼酸酯方法，我們以三羧基硼酸酯與蔗糖反應生成蔗糖4-O-6-O-二(乙酰氧-O)硼酸酯(DABS)，其結構式如下：

本發明技術方案分三個步驟：

第一步：用蔗糖和三羧基硼酸酯(不是用二丁基氧化錫)反應，生成蔗糖4-O-6-O-二(乙酰氧-O)硼酸酯，不經分離，用苯甲酰氯/苯甲酸鈉或苯甲酸酐為酰化劑生成6-O-苯甲酰蔗糖。其特征是配向選擇性的在6-位上進行苯甲酰化，而且蔗糖中引入了具有較強紫外吸收的苯環，易于在反應過程中用HPLC跟蹤和檢測；

一般粗品6-O-苯甲酰蔗糖溶液中含有DMF，蔗糖，二苯甲酰化蔗糖，二甲基胺鹽酸鹽。將粗品6-O-苯甲酰蔗糖溶液，在高真空下，用旋轉薄膜蒸發裝置蒸去DMF。再用乙酸乙酯提取，分層，合并乙酸乙酯，用水洗去鹽類，得到比較純的蔗糖-6-苯甲酸酯(純度94.6％)。如果不將DMF除去，由于分層和相分配原因，僅用乙酸乙酯提取是無法提純6-O-苯甲酰蔗糖的。

第二步，將較純的6-O-苯甲酰蔗糖用三氯氧磷在DMF溶液中，于較低溫度下在氮氣流下，攪拌一定時間，蒸發至干，得到粗品6-O-苯甲酰三氯蔗糖溶液。