[發明專利]一種交聯透明質酸鈉眼植入凝膠的制備方法

在審

• 申請號: 200610083727.6
• 申請日: 2006-06-02
• 公開（公告）號: CN101081204A
• 公開（公告）日: 2007-12-05
• 發明（設計）人: 凌沛學;賀艷麗;陳建英;劉杰;汪敏;榮曉花
• 申請（專利權）人: 凌沛學
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/36;A61K31/728;A61F9/00;A61P27/06
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技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種交聯透明質酸鈉(sodium?hyaluronate，以下簡稱SH) 凝膠的制備方法及在制備眼部植入材料中的應用。

背景技術

透明質酸(hyalouronic?acid，以下簡稱HA)是由(1-β-4)D-葡糖醛酸和(1-β-3)N- 乙酰基-D-氨基葡糖雙糖單位重復連接組成的一種鏈狀聚陰離子黏多糖，是構成皮膚、玻璃體、 關節滑液和軟骨組織的重要成分，具有獨特的理化性質和生物學功能。商品多用HA的鈉鹽， 即SH。SH可以作為黏彈劑用于眼科手術和骨科手術，治療骨性關節炎和類風濕性關節炎以 及預防術后粘連，也可以作為一種藥物媒介應用于多種藥物制劑。天然的SH具有良好的生 物相容性，但它在組織中易被降解和擴散、體內存留時間較短，經修飾和交聯后得到的衍生 物可彌補這一缺陷。Prestwich等(Pharm?Sci?Technol?Today，1998，1：42～43.&J?Controlled Release，1998，53：93～103.)曾對HA酰肼衍生物的制備及其抗酶解性進行研究，使用己二酸 二酰肼(adipic?dihydrazide，以下簡稱ADH)修飾HA目前主要用于合成HA-鏈系藥物，即 ADH一端與HA結合，另一端游離的酰肼基與藥物結合。如專利WO9515168公開了酰肼功 能化HA及其與一些雙功能連接劑的合成方法，US2003114406、WO03006068、US2004234497 和WO0206373等公開了HA-鏈系藥物的合成及其在治療心肌缺血、骨關節炎、干眼癥、腫 瘤和傷口愈合等方面的應用。

US6383219公開了一種使用環氧樹脂交聯SH的凝膠應用于青光眼手術植入，作用是保 持房水濾過通道，在這項技術中，在特定的反應條件下，交聯產物形成大塊的凝膠，經過純 化后被精密切割成需要的形狀，例如厚度0.5mm、高5mm、底邊3.5mm的三角形凝膠塊或 類似大小的梯形凝膠塊。在生產中，由于產品厚度要求較薄，凝膠又具有一定的柔韌性，要 切割厚度均一且無破損的凝膠塊，需要借助精密的儀器設備才能完成。

目前，使用酰肼化合物交聯SH制備應用于眼植入的凝膠還未見資料公開報道。本發明 采用酰肼化合物交聯SH制備了眼植入凝膠，簡化了產品生產步驟，無需精密切割設備，人 工即可切割得到均一厚度的產品。

發明內容

本發明的目的是提供一種交聯SH凝膠的制備方法及其使用該方法制得的凝膠在制備眼 部植入材料中的應用。

本發明交聯SH眼植入凝膠的制備方法包括如下步驟：

①將SH和酰肼化合物溶于pH3.5～5.5的緩沖溶液；

②將碳二亞胺溶于pH3.5～5.5的緩沖溶液；

③在步驟①得到的溶液中加入步驟②得到的溶液，混合均勻后灌入兩個平板之間的縫隙， 反應形成凝膠；

④收集步驟③得到的凝膠，純化，切割，包裝，滅菌制得成品。

在上述的步驟①和②中，緩沖溶液可以是三羥甲基氨基甲烷-鹽酸(Tris-HCl)緩沖液， 也可以用雙[三(羥甲基)]氨基甲烷-鹽酸(Bis-Tris-HCl)緩沖液。

在上述的步驟③中，所述平板可以是表面光滑的玻璃板，也可以是表面光滑的無毒塑料 板，兩個平板之間的縫隙可以根據需要調節在0.2～5mm之間。

本發明制備方法中使用的SH可以選用提取法生產的產品，也可以選用發酵法生產或其 他方式生產的產品，產品的平均分子量可以是10萬～300萬道爾頓，優選平均分子量為20 萬～150萬道爾頓的產品，更優選平均分子量為20萬～60萬道爾頓的產品。

本發明制備方法中使用的酰肼化合物可以為單酰肼、雙酰肼或多酰肼化合物，優選雙酰 肼化合物，更優選雙酰肼化合物中的丁二酸二酰肼、辛二酸二酰肼或ADH。

本發明制備方法中使用的EDCI可以是單碳二亞胺或雙碳二亞胺，優選單碳二亞胺，更 優選乙基(N，N—二甲基氨基丙基)碳二亞胺(以下簡稱EDCI)，在反應中，碳二亞胺的作 用是活化溶液中SH的羧基，使后者在溶液pH大于3的條件下容易與酰肼化合物發生反應。

本發明制備方法中凝膠的滅菌可以采用高壓蒸汽滅菌，如121℃加熱15～20分鐘等，也 可以采用流通蒸汽滅菌，如100℃流通蒸汽加熱25～30分鐘等。