[發明專利]與肝癌相關的ESR1基因多態性及其檢測方法

無效

• 申請號: 200610082338.1
• 申請日: 2006-05-24
• 公開（公告）號: CN101078027A
• 公開（公告）日: 2007-11-28
• 發明（設計）人: 賀福初;周鋼橋;翟蕓;張秀梅
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及肝癌的人群預防中的個體易感性及其遺傳學檢測方法。具體地，本發明涉及與肝癌患病風險相關的易感基因ESR1多態性的基因型檢測方法。本發明進一步涉及上述易感基因ESR1多態性基因型的檢測試劑盒，以及該試劑盒的應用。另外，本發明還涉及上述檢測方法和易感基因在肝癌的預防和控制以及遺傳咨詢中的應用。

背景技術

原發性肝細胞癌(簡稱肝癌；Hepatocellular?Carcinoma，HCC)是嚴重威脅人類生命健康的常見惡性腫瘤。流行病學資料顯示，在全世界每年新發生的惡性腫瘤患者中肝癌約占5％，估計有30萬例左右；在全球范圍的腫瘤患者死亡率中，肝癌高居第五位。肝癌的發病具有明顯的地域和種族差異：肝癌在美國和歐洲發病率相對較小，而在發展中國家卻較為普遍，非洲、中國、南亞和日本的發病率最高，其中又以中國最為嚴重：全世界每年新發肝癌病例中42％出現在我國大陸，我國每年死于肝癌約11萬人，占全世界肝癌死亡人數的45％，已占我國腫瘤死因的第2位。大量的流行病學和實驗研究表明，如其它常見腫瘤一樣，肝癌也屬于多基因疾病，是環境因素和機體的遺傳因素交互作用，經過多個階段的發展而產生的。已知的環境風險因素包括乙型(Hepatitis?B?Virus，HBV)或丙型(Hepatitis?C?Virus，HCV)肝炎病毒感染、黃曲霉毒素暴露、嗜酒和致癌物暴露等。其中，HBV的慢性感染已是公認的肝癌的風險因素，至少80％的肝癌病例與HBV的慢性化感染相關。然而，僅有五分之一的HBV攜帶者在其有生之年能發展成為肝癌，這提示其它風險因素在肝癌的發生發展過程中的重要性。確實，機體的性別、年齡和遺傳易感基因等遺傳風險因素也在肝癌的發生中起著極為重要的作用。

通過定位遺傳學等研究手段能夠鑒定與增加或降低多基因病發病風險相關的遺傳變異。因此，搜尋在肝癌發病機制中起重要作用的候選基因的多態性并研究其與疾病表型的遺傳關聯可能是解決肝癌遺傳病因和闡明種族和地區間易感性差異的機制的希望所在。近來的遺傳關聯研究也揭示，周期素D1(CCND1)、微粒體環氧化物水解酶(EPHX)、乙酰基轉移酶(NAT)、細胞色素氧化酶(CYP)、雄激素受體和白介素1B(IL1B)基因等的多態性與肝癌的發生具有遺傳學關聯，提示這些基因有可能是肝癌的遺傳易感基因。然而，上述基于人群的關聯研究皆存在樣本量太小、統計能力弱、關聯結果未在其它獨立人群/亞人群中得到重復、潛在的群體遺傳分層和未排除連鎖不平衡因素等缺陷，使得上述鑒定的候選易感基因還需將來進一步研究確證。此外，已知多基因疾病是由多個微效基因的累加作用以及和某些環境因子共同作用所致，估計參與多基因疾病發病原理的基因可達3-20個。因此，選擇相對隔離人群，對疾病相關調節通路的候選基因或通過基因組定位所限定的候選基因進行多態性的關聯研究，發現和鑒定新的肝癌易感基因是很有可能的。

眾所周知，在雌激素反應性組織(如乳腺和子宮)中，雌激素被認為是致癌物。在肝臟的動物實驗模型中顯示，雌激素也可作為腫瘤促進劑誘導倉鼠和小鼠肝臟腫瘤的發生。流行病學資料顯示，長期使用雌激素與肝臟腫瘤危險性的增高顯著相關。上述結果提示，肝臟是一個激素反應性器官，肝癌也可能是雌激素依賴性腫瘤。雌激素通過與其受體(ESRs)結合而發揮生物學作用，啟動下游基因表達，參與調節肝細胞的增殖。抗雌激素藥物可以減少胞漿和胞核內ESR的水平，抑制肝臟部分切除后的細胞增殖。ESRs屬核受體超家族成員，位于胞漿和胞核內，具有轉錄因子的作用，包括α(ESR1)和β(ESR2)兩種亞型，二者與雌激素的親和力相近且可與共同的ESR反應元件結合，但它們的組織分布不盡相同，對下游基因的調控也有一定的組織特異性。ESRs的過表達與雌激素誘導的腫瘤形成之間的關系已經在MT-mESR轉基因小鼠中得到證實，這種轉基因小鼠能過表達ESRs并且對人工合成雌激素的致癌作用高度敏感。與正常組織相比，在酒精性慢性肝病、良性肝臟腫瘤和肝癌中，肝細胞胞漿中表達的ESRs均顯著增多。

基于以上肝癌發病機理中雌激素/雌激素受體軸的功能，我們推測ESRs可能是肝癌的生物學候選易感基因，其遺傳學變異可能會影響雌激素的功能，并能進一步導致個體間、甚而種族間基因型依賴的肝癌易感性的差異。