[發明專利]一種含高濃度虎杖苷的藥物組合物

有效

• 申請號: 200610076175.6
• 申請日: 2006-04-28
• 公開（公告）號: CN101062044A
• 公開（公告）日: 2007-10-31
• 發明（設計）人: 姚光輝;趙金華;康暉;曲偉;李勇;張麗娟;李靖;于琳;趙克森
• 申請（專利權）人: 深圳海王藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/7034
• 分類號: A61K31/7034;A61K36/704;A61K9/19;A61K47/18;A61P9/00
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司
• 代理人: 黃韌敏

技術領域

本發明涉及一種含高濃度虎杖苷的藥物組合物，具體地說涉及含有藥用活性成分虎杖苷和助溶劑葡甲胺和/或環糊精的藥物組合物。

背景技術

虎杖苷，即3，4’，5-三羥基二苯乙烯-3-β-D-葡萄糖苷(C₂₀H₂₂O₈)作為藥用成分可見于文獻及專利報道，基礎藥理學研究表明，虎杖苷具有改善微循環、降血脂、抗腫瘤等藥理活性。

中國專利申請CN?1709269A指出：虎杖苷基礎藥理學研究文獻中，在體試驗研究多采用靜脈內途徑給予虎杖苷，試驗樣品多采用水或生理鹽水配制2～5mg/ml濃度的虎杖苷溶液，但文獻對溶液的可行配制方法均無進一步說明；根據文獻測算，虎杖苷臨床有效劑量(成人)應在112mg/次以上，在1～20ml常規注射劑規格下，臨床用注射劑中虎杖苷濃度應不低于5.6mg/ml；虎杖苷在純水或生理鹽水溶液中的溶解度有限，其常規水溶液難以達到文獻所述的藥物濃度：室溫下，虎杖苷在水及生理鹽水中的飽和濃度均低于0.5mg/ml，遠低于上述2～5mg/ml給藥濃度。

調節pH值、加熱、添加表面活性劑等方法，都是提高化合物溶解度的常用方法，但是，研究表明，對于制備臨床所需藥效濃度的穩定的虎杖苷藥物組合物，這些方法的價值有限。例如，調節溶液pH值可以增加虎杖苷的溶解度，但是，室溫下以NaOH調節pH配制虎杖苷水溶液時，當虎杖苷溶解度達到3mg/ml時，其水溶液pH值需達12以上。鑒于注射液之pH值一般應在4.0～9.0范圍內，因此僅通過pH調節難以獲得藥效濃度的虎杖苷水溶液；加熱溶解的方法顯然并不適合制備成藥制劑；采用pH調節法和/或添加表面活性劑(吐溫80)制備較高濃度的虎杖苷注射用溶液因難以實現冷藏保存而存在藥物儲存方面的缺陷。

如中國專利申請CN?1709269A所述，在臨床制劑允許的范圍內，通過調節pH值、添加吐溫類表面活性劑等常規制劑方法難以獲得理想的臨床用虎杖苷注射液的制劑方案。

中國專利申請CN?1709269A提出了一種以乙醇和/或丙二醇作為溶劑的含高濃度虎杖苷的注射用溶液及其制備方法，該專利首次實現了可供臨床使用的注射劑的制備。但該專利所提供的虎杖苷注射液是注射用濃溶液，也就是說，該專利所提供的虎杖苷注射液需經注射用水或生理鹽水稀釋至一定程度后方可用于注射給藥，其原因在于，其注射液因含較高濃度的有機溶劑而不適合直接注射給藥。

毫無疑問，含高濃度虎杖苷的注射用制劑對于實現虎杖苷的臨床應用價值具有至關重要的現實意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種含高濃度虎杖苷的藥物組合物，該藥物組合物所含高濃度的虎杖苷可滿足虎杖苷臨床用藥的需要，其組合物中可不含乙醇等有機助溶劑，因此尤其適合于臨床直接注射給藥使用。

本發明之含虎杖苷藥用組合物采用葡甲胺和/或環糊精作為助溶劑，其劑型為水溶液或臨用前用水或生理鹽水配制成水溶液的凍干制品，所述虎杖苷水溶液以及用凍干制品配制的水溶液中，其虎杖苷濃度可達5mg/ml以上。

本發明中，所述葡甲胺是1-脫氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇；所述環糊精是指β-環糊精或其衍生物，特別是β-環糊精、羥丙基β-環糊精以及磺丁醚-β-環糊精等；所述高濃度虎杖苷溶液是指其溶液中的虎杖苷的濃度達到約5mg/ml或5mg/ml以上。

本發明首先提供一種以葡甲胺作為增溶劑的高濃度虎杖苷水溶液。該溶液中可以含虎杖苷約5mg/ml～20mg/ml，助溶劑葡甲胺的含量可以為約7.5mg/ml～60mg/ml。

已知pH調節劑可用于提高虎杖苷的水溶性，但是，單用常規酸堿調節劑難以在臨床允許的注射劑pH值范圍(4.0～9.0)內制備高濃度的虎杖苷溶液。如中國專利申請CN?1709269A所述，虎杖苷在pH7～10的NaOH水溶液中的溶解度均低于0.5mg/ml。本發明人發現，葡甲胺具有良好的增強虎杖苷的溶解作用，例如，室溫下，在10mg/ml的葡甲胺水溶液中，虎杖苷飽和溶解度可達約5.69mg/ml，其溶液pH值約8.9；在20mg/ml的葡甲胺水溶液中，室溫下虎杖苷飽和溶解度可達約9.68mg/ml，其溶液pH值約9.5；而以磷酸緩沖液配制含20mg/ml葡甲胺的pH9.0水溶液，則虎杖苷飽和溶解度可達約7.2mg/ml。顯然，葡甲胺對虎杖苷的增溶作用并非只是通過調節pH值來實現的。

采用純水以及緩沖溶液作為溶劑保持葡甲胺水溶液之pH值在約7.5～9.0范圍內，當葡甲胺所用濃度在約7.5mg/ml～60mg/ml范圍內時，可制備虎杖苷濃度約5mg/ml～15mg/ml的水溶液。