[發(fā)明專利]N(2)－L－丙氨酰－L－谷氨酰胺的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610076056.0
• 申請日: 2006-04-25
• 公開（公告）號: CN101062938A
• 公開（公告）日: 2007-10-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 范永軍
• 申請（專利權(quán)）人: 福建三愛藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07K1/02
• 分類號: C07K1/02;C07K5/062
• 代理公司: 北京中恒高博知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 夏晏平

1.N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備方法，包括如下步驟：

(1)、前體酸鉀制備

在制備前體酸鉀的反應(yīng)器中，分別加入32.5g?KOH、45.0g丙氨酸和100ml乙醇；室溫?cái)嚢?0分鐘，溶解，得一清亮溶液；然后滴加73.0～90.0ml的N端保護(hù)基，回流60分鐘，反應(yīng)器內(nèi)溫度在68℃～84℃之間；所述的N端保護(hù)基是乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮；

改回餾為蒸餾回收乙醇，反應(yīng)器內(nèi)溫度為88℃時(shí)，加甲苯150ml繼續(xù)蒸餾，反應(yīng)器內(nèi)溫度為78℃時(shí)，加甲苯100ml，攪拌蒸餾甲苯50ml，很快析出白色結(jié)晶，然后補(bǔ)加甲苯蒸出250ml，攪拌回餾帶水，蒸餾甲苯及水共130ml，分出23ml水，攪拌蒸餾直到反應(yīng)器內(nèi)溫度達(dá)110℃，并有結(jié)晶析出，常溫下冷卻10～12小時(shí)；

抽濾后，再用丙酮500ml分兩次洗滌，抽干得白色結(jié)晶性粉末，置70℃真空干燥箱中干燥6小時(shí)，然后用二氧六環(huán)重結(jié)晶，制得前體酸鉀；

(2).混合酸酐制備

在混合酸酐反應(yīng)器中，加入上述步驟制得的24g前體酸鉀；加入400ml丙酮；攪拌冰鹽浴冷卻至反應(yīng)液溫度低于-15℃時(shí)，滴加11.0～12.5ml氯甲酸酯，控制反應(yīng)溫度低于-15℃，繼續(xù)攪拌約30分鐘，制得混合酸酐，待用；所述氯甲酸酯是氯甲酸乙酯或氯甲酸三氯甲酯；

(3).谷氨酰胺鈉鹽制備

在谷氨酰胺鹽反應(yīng)器中，先后加入14.6g?L-谷氨酰胺和100ml水，攪拌，滴加10％(w/v)氫氧化鈉溶液至溶解，加入200ml丙酮冰鹽浴冷卻至-5～-8℃之間，攪拌30分鐘，制得谷氨酰胺鈉鹽，備用；

(4).N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制備

將制備好的混合酸酐加入到谷氨酰胺鈉鹽溶液中，攪拌，在-5～-8℃之間反應(yīng)約30分鐘，移去冰鹽浴，攪拌約30分鐘，加入1∶1鹽酸至pH＝1，在0～5℃的條件下攪拌水解60分鐘，然后滴加濃氨水，至pH＝8，減壓濃縮至干，余殘留物于反應(yīng)器中；向上述殘留物中加入50ml水，攪拌溶解后過濾，濾液加入200ml無水乙醇，攪拌兩小時(shí)，析出白色結(jié)晶，抽濾，60℃真空干燥6小時(shí)；制得結(jié)晶干燥物；

(5).精制

將上述結(jié)晶干燥物移至精制反應(yīng)器中，加入50ml蒸餾水，40～60℃的條件下，攪拌至溶解，置于0～5℃冰箱中10～12小時(shí)，析出晶體，過濾；往濾液加200ml無水乙醇攪拌兩小時(shí)，析出白色結(jié)晶，抽濾，濾干，60℃真空干燥6小時(shí)，制得產(chǎn)品。