[發明專利]頭孢呋辛鈉的合成方法

無效

• 申請號: 200610054593.5
• 申請日: 2006-11-12
• 公開（公告）號: CN101054386A
• 公開（公告）日: 2007-10-17
• 發明（設計）人: 蔡中文;李明川;楊軍
• 申請（專利權）人: 西南合成制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D501/34
• 分類號: C07D501/34
• 代理公司: 重慶市恒信知識產權代理有限公司
• 代理人: 劉小紅

發明領域

本發明屬藥物合成領域，具體涉及頭孢呋辛鈉(Cefuroxime?sodium)即(6R，7R)-7-[[2-呋喃基(順-甲氧基亞氨基)乙酰基]氨基]-3-氨基甲酰基氧甲基頭孢-3-烯-4-羧酸鈉的新的合成方法。

技術背景

自1964年美國E.Lilly開發頭孢噻吩以來，頭孢菌素族抗生素上市品種從第一代到第四代多達50余種。其中不少品種曾顯赫一時，但隨著歲月流逝逐漸黯然失色，而頭孢呋辛卻始終在臨床上占據著重要地位。

頭孢呋辛鈉是高效、安全、廣譜的第二代半合成頭孢菌素，對大多數產β-內酰胺酶致病菌引起的感染有卓越療效，系英國Glaxo公司1975年率先開發上市，《中國藥典》2005版及《美國藥典》29版均有收載，是目前臨床應用最廣泛的頭孢類抗生素之一。

頭孢呋辛鈉的結構式如下(I)：

頭孢呋辛鈉7位α碳原子接順式甲氧亞胺基團，從立體結構大大增強了β-內酰胺環母核對酶的穩定性，擴大了抗菌譜，增強了抗菌活性；使藥物對酶的穩定性提高，有利于發揮抗菌活性，防止致病菌株的出現。頭孢呋辛鈉對致病菌產生的β內酰胺酶的穩定性遠較第一代和其他第二代頭孢菌素為高，甚至超過第三代的頭孢哌酮。頭孢呋辛鈉是具備第一代與第三代頭孢菌素優點的最優秀的二代頭孢菌素，不但對革蘭氏附性球菌有較強的抗菌活性，而且對某些革蘭氏陰性細菌也有很好的抗菌活性，尤其在革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細菌混合感染的治療中，更是優先選用的藥物。頭孢呋辛鈉由于抗菌譜廣、體內分布廣、組織濃度高、毒性低，適用于呼吸道感染、泌尿道感染、耳鼻喉感染、皮膚和軟組織感染、婦產科感染、淋病、敗血癥、腦膜炎和內外手術感染。頭孢呋辛鈉不僅用于抗感染治療，而且在術后抗感染治療和手術預防感染中療效非常明顯。頭孢呋辛鈉在體內不被肝臟代謝，故對肝臟無毒性；以原形經腎臟從尿中排泄，故對腎臟幾乎無毒副作用，所以其用藥非常安全，對新生兒有良好的藥動學和安全性。

頭孢呋辛鈉的合成以頭孢噻吩鈉(Wilson?E?M.，Chemistry?and?Industry，1984，217)或以7-ACA(7-氨基頭孢烷酸)為起始原料。

以頭孢噻吩鈉為起始原料路線如下：

這條路線缺點是頭孢噻吩鈉單耗太高，反應步驟多，成本高，現在沒有廠家采用這條路線。

現在生產頭孢呋辛鈉主要以7-ACA為起始原料，有二類合成方法。第一類先用[順式]-2-[2-呋喃基]-2-[甲氧亞氨基]乙酰氯與7-ACA的7位氨基反應，再用深紅色酵母菌(Rhodotorula?rubra)發酵產生的頭孢菌素乙酰酯酶選擇性水解7-ACA的3位酯基，制得3-去氨甲酰基頭孢呋辛酸(3-decarbamoyl?cefuroxime)簡稱DCCF，再改造DCCF的3位羥基改造為氨甲酰氧甲基得到頭孢呋辛酸(陳芬兒等，有機藥物合成法[M]，北京：中國醫藥科技出版社，1999，600-604)，目前深紅色酵母菌(Rhodotorula?rubra)發酵產生的頭孢菌素乙酰酯酶價格昂貴且國內沒有工業化供應商，限制了第一類的應用。其合成路線如下：