[發明專利]合成L－肌肽的新方法

無效

• 申請號: 200610052800.3
• 申請日: 2006-08-04
• 公開（公告）號: CN101117334A
• 公開（公告）日: 2008-02-06
• 發明（設計）人: 陳建輝;石明孝
• 申請（專利權）人: 浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64;C07K5/02
• 代理公司: 浙江翔隆專利事務所
• 代理人: 戴曉翔

技術領域

本發明涉及有機化學領域，具體地說是一種L-肌肽的新合成方法。

背景技術

肌肽是自然界普遍存在的天然二肽左旋結構的小分子，由β-丙氨酸和L-組氨酸構成的二肽。肌肽具有細胞抗氧化，抗衰老性及多種生理保健功能和醫療作用，對高血壓、心臟病、老年性白內障、潰瘍的愈合等都有治療效果，還有抗腫瘤、免疫模型試驗、抗應激因子等效果。目前合成肌肽的多種方法存在共同的缺點：由于受副反應的制約，這種副反應是在L-組氨酸的咪唑環的參與下進行的，在反應過程中L-組氨酸至少有0.8％以上會發生消旋，降低了產品的收率；同時很難從有毒的混合物中(他們的消旋形式、咪唑同分異構體等)分離出純凈的光學純度好的L-肌肽，產品純度受到影響，這是由于這些混合物與L-肌肽有著相似的物理化學性能。由于存在這些混合物，合成的L-肌肽顯現毒性，而不是原本純凈的制劑。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種高收率、高含量且毒副作用低的肌肽合成新方法，以滿足人們的醫療食用要求。

為此，本發明采用如下的技術方案：鄰苯二甲酸酐與β-丙氨酸反應得鄰苯二甲酰β-丙氨酸，通過氯代試劑酰氯化鄰苯二甲酰β-丙氨酸合成鄰苯二甲酰β-丙氨酰氯；L-組氨酸與三烷基氯硅烷或六甲基硅胺烷反應得三烷基硅烷保護化合物，其與鄰苯二甲酰β-丙氨酰氯縮合得鹽酸鹽，用無水醇脫去保護基，用堿性溶液中和所述的鹽酸鹽得中和產物，水合肼對所述的中和產物肼解，在無水醇中析出L-肌肽。本發明的合成路線如下：

本發明采用全新的合成路線，用三烷基氯硅烷或六甲基硅胺烷對L-組氨酸上的咪唑環進行保護，形成三烷基硅烷保護化合物，然后與鄰苯二甲酰β-丙氨酰氯縮合得鹽酸鹽，接著用無水乙醇脫去保護基，從而避免L-組氨酸上的咪唑環與其它物質發生副反應。

作為本發明的進一步技術方案，所述的鄰苯二甲酸酐與β-丙氨酸在融熔狀態下進行保溫反應，溫度為170～180℃。

所述的合成L-肌肽的新方法，氯代試劑為氯化亞砜、三氯氧磷或三氯化磷，優選氯化亞砜。

所述的合成L-肌肽的新方法，L-組氨酸與三烷基氯硅烷或六甲基硅胺烷在無水缺氧狀態下反應，三烷基氯硅烷在空氣及水中極易開解，并且L-組氨酸與三烷基氯硅烷的反應產物三烷基硅烷保護化合物遇到氧氣與水很容易變質，分解出原來的L-組氨酸，參與縮合反應從而產生具有毒副作用的雜質，所以因在無水缺氧狀態下反應。

所述的合成L-肌肽的新方法，三烷基氯硅烷為三甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷，三烷基氯硅烷自身具有酸性，不必要像六甲基硅胺烷參與的反應需要加入硫酸，影響純度，其產生的氯化氫還可以用水吸收，成為常用化工原料鹽酸。

所述的合成L-肌肽的新方法，堿性溶液為氫氧化鋰的無水甲醇溶液，氫氧化鋰與鹽酸鹽反應生成的氯化鋰溶于甲醇，能夠很簡單的通過過濾分離得到純凈的中和產物鄰苯二甲酰β-丙氨酰-L-組氨酸。

所述的合成L-肌肽的新方法，水合肼選用質量百分數為80％水合肼，其使用安全且可以進一步用水稀釋參與脫鄰苯二甲酰保護基，生成間鄰苯二甲酰肼不溶于水，而L-肌肽溶于水可以徹底分離。

本發明具有以下有益效果：用三烷基氯硅烷或六甲基硅胺烷對L-組氨酸上的咪唑環進行保護，避免了L-組氨酸上的咪唑環與其它物質發生副反應，得到純凈的光學純度好的L-肌肽，毒副作用低；總收率在90％以上，含量高達99.5％以上，滿足了人們的醫療食用要求。

下面結合具體實施方式對本發明作進一步的說明。

具體實施方式

實施例1鄰苯二甲酰β-丙氨酸(4)的制備

在500ml三口燒瓶中投入111g(0.75mol)鄰苯二甲酸酐，β-丙氨酸(2)67g(0.75mol)，升溫，隨著反應物料的溫度上升，物料慢慢熔化成液體狀，同時開啟攪拌，當釜內溫度達到175℃時，控溫保溫25分鐘，保溫完畢，將物料傾倒在結晶皿中，自然冷卻，得白色蠟狀結晶164g，收率為99.8％。

實施例2鄰苯二甲酰β-丙氨酰氯(5)的制備