[發(fā)明專利]一種高純度鹽酸沙拉沙星的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610048417.0
• 申請日: 2006-07-18
• 公開（公告）號: CN101108835A
• 公開（公告）日: 2008-01-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張許科;劉興金;張曉會;楊會鮮;呂鎖群;朱華偉;陶家權(quán)
• 申請（專利權(quán)）人: 洛陽普萊柯生物工程有限公司
• 主分類號: C07D295/135
• 分類號: C07D295/135;A61K31/495;A61P31/04
• 代理公司: 洛陽市凱旋專利事務(wù)所
• 代理人: 陸君

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及獸藥制備技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種高純度鹽酸沙拉沙星的制備方法。

背景技術(shù)：

喹諾酮類藥物具有奈啶酮酸的共同結(jié)構(gòu)，對細(xì)菌的選擇性高，對人的安全性大。第一代的喹諾酮類藥物抗菌譜窄，抗菌作用弱，不良反應(yīng)多；第二代喹諾酮類藥物較第一代有所改進(jìn)，但抗菌譜仍然較窄，血濃度及組織濃度較低。而第三代喹諾酮類抗生素，抗菌譜廣，殺菌力強，作用迅速，生物利用度高。鹽酸沙拉沙星即(1-(4-氟苯基)-6-氟-4-氧代-1.4二氫-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸鹽酸鹽)為第三代喹諾酮類抗生素中的動物專用品種，主治仔豬黃白痢、鏈球菌、水腫病等疾病。他具有了第三代喹諾酮類抗生素的優(yōu)點，同時克服了其他第三代喹諾酮類抗生素人畜通用，常有交叉耐藥的缺陷，增強了動物源性食品的安全性。鹽酸沙拉沙星通常被做成可溶性粉劑和注射液用于動物體，而原料的純度直接影響制劑的制備。

發(fā)明內(nèi)容：

為了克服其他第三代喹諾酮類抗生素人畜通用，常有交叉耐藥的缺陷。本發(fā)明的目的是提供一種動物專用第三代喹諾酮類抗生素高純度的鹽酸沙拉沙星的制備方法，使鹽酸沙拉沙星原料的純度提高，利于制劑的使用。使動物疫病能夠得到有效控制，提高動物源性食品的安全性。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

所述的高純度的鹽酸沙拉沙星的制備方法，鹽酸沙拉沙星是以2，4-二氯氟苯乙酮為原料，經(jīng)醚化、氨化、環(huán)合、水解成7-氯-6-氟-1-對氟苯基-1，4-氧代喹啉-3-羥酸后，再與哌嗪縮合，精制后與干燥氯化氫氣體反應(yīng)成鹽而得高純度的鹽酸沙拉沙星。

本發(fā)明反應(yīng)過程如下：

1縮合

2成鹽：

鹽酸沙拉沙星

反應(yīng)(1)把異戊醇、無水哌嗪、沙拉羧酸加入到反應(yīng)釜內(nèi)，回流保持4-8小時，減壓回收異戊醇，蒸盡異戊醇，加水，加氫氧化鈉調(diào)PH≥12，水解0.5-2小時，趁熱過濾，調(diào)PH＝6.5-7.0，結(jié)晶，甩濾，加入純化水，加活性炭，回流保持0.5-2小時，保溫壓濾，結(jié)晶甩濾，漂洗，干燥，加入二氯甲烷，攪拌溶解。

反應(yīng)(2)通入干燥氯化氫氣體至不再有晶體生成，甩濾，乙醇漂洗，干燥即得。

由于采用了如上所述技術(shù)方案，本發(fā)明具有如下積極效果：

該鹽酸沙拉沙星的制備方法，使新的鹽酸沙拉沙星抗菌效果更好，作用迅速，而且得到的產(chǎn)物純度較高，有利于制劑的制備，從而使動物重大細(xì)菌感染類疫病能夠得到更好的有效控制，能夠及時應(yīng)對疾病的發(fā)生和發(fā)展。

具體實施方式一：

該制備鹽酸沙拉沙星的過程：

在3L反應(yīng)釜內(nèi)投入異戊醇400g，開動攪拌，加入無水哌嗪95g、沙拉羧酸100g，回流保持6小時，減壓回收異戊醇，蒸盡異戊醇，加水1.5L，加氫氧化鈉調(diào)PH≥12，水解0.5小時，趁熱過濾，調(diào)PH＝6.5-7.0，結(jié)晶，甩濾，加入純化水800g，加活性炭5g，回流保持0.5小時，保溫壓濾，結(jié)晶甩濾，漂洗，干燥，加入二氯甲烷1.2kg，攪拌溶解，通入干燥氯化氫氣體至不再有晶體生成，甩濾，乙醇400g漂洗，干燥即得(HPLC含量：98.9％，有關(guān)物質(zhì)1.3％)。

具體實施方式二：

該制備鹽酸沙拉沙星的過程：

在3L反應(yīng)釜內(nèi)投入異戊醇800g，開動攪拌，加入無水哌嗪200g、沙拉羧酸200g，回流保持6小時，減壓回收異戊醇，蒸盡異戊醇，加水3.0L，加氫氧化鈉調(diào)PH≥12，水解0.5小時，趁熱過濾，調(diào)PH＝6.5-7.0，結(jié)晶，甩濾，加入純化水1600g，加活性炭10g，回流保持0.5小時，保溫壓濾，結(jié)晶甩濾，漂洗，干燥，加入乙酸乙酯2.6kg，攪拌溶解，通入干燥氯化氫氣體至不再有晶體生成，甩濾，乙醇800g漂洗，干燥即得(HPLC含量：99.3％，有關(guān)物質(zhì)1.1％)。本發(fā)明最后成鹽反應(yīng)在有機溶劑的存在下，用氯化氫氣體與沙拉沙星反應(yīng)成鹽，避免了水溶性雜質(zhì)的帶入，從而可得到高純度的鹽酸沙拉沙星。