[發(fā)明專利]一種含有紫杉烷木糖苷化合物的混合物及其制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200610047742.5
• 申請(qǐng)日: 2006-09-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101143883A
• 公開(kāi)（公告）日: 2008-03-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊凌;劉興寶;葛廣波;張延延
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所
• 主分類號(hào): C07H17/04
• 分類號(hào): C07H17/04;C07H1/08;C07D305/14
• 代理公司: 沈陽(yáng)晨創(chuàng)科技專利代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 張晨

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種含有紫杉烷木糖苷化合物的混合物的制備方法。該方法采用溶劑提取、溶劑分配、色譜分離、和結(jié)晶法，從南方紅豆杉等可再生紫杉植物中分離得到高含量的紫杉烷木糖苷化合物。

背景技術(shù)

紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)和多烯紫杉醇(Taxotere，商品名Docetaxel)因其具有獨(dú)特的抗癌機(jī)理和廣譜高效的抗癌活性，已成為臨床上最重要的抗癌藥物。目前，國(guó)際市場(chǎng)上規(guī)模化生產(chǎn)紫杉醇的途徑主要有：(1)從紅豆杉中直接提取紫杉醇；(2)半合成法——從紅豆杉植物中提取10-去乙酰巴卡亭III(簡(jiǎn)寫(xiě)10-DABIII)，用化學(xué)方法半合成紫杉醇、多烯紫杉醇等。

世界上紅豆杉資源種類繁多，歐洲有：歐洲紅豆杉(T，baccata)；北美有：太平洋短葉紅豆杉(T，brevifolia)、佛羅里達(dá)紅豆杉(T，floridana)、加拿大紅豆杉(T，canadensis)、曼地亞紅豆杉(T，media）；中國(guó)有：云南紅豆杉（T，yunnanensis)、南方紅豆杉(美麗紅豆杉)(T，Chinesis?var?mairei)，東北紅豆杉(T，cuspidate)，喜馬拉雅紅豆杉(T，wallichiana)等。在上述紅豆杉屬植物中，除含紫杉醇外，還共存大量其它有開(kāi)發(fā)利用價(jià)值的紫杉烷：歐洲紅豆杉枝葉中含有豐富的10-DABIII[J.Chrornatogr.A802(1998)]；加拿大紅豆杉中含有的紫杉烷主要有9-二氫-13-乙酰基-巴卡亭III(簡(jiǎn)寫(xiě)9-DHBIII)、Taxol及10-DABIII等，其中9-DHABIII的含量為T(mén)axol的7～10倍，可作為新一類水溶性更強(qiáng)的半合成化療藥物的前體；中國(guó)的南方紅豆杉中富含7-木糖-10-去乙酰類紫杉烷(該類紫杉烷具有10-DABIII的母核)，其總量(≥0.05％每克干重)是紫杉醇的5～8倍，包括10-DAXT、10-DAXC、10-DAXT，C。這些化合物均可以通過(guò)化學(xué)生物方法轉(zhuǎn)化為半合成紫杉醇、多烯紫杉醇的原料——10-DABIII。

目前針對(duì)不同種類的紅豆杉資源的開(kāi)發(fā)利用以及紫杉烷木糖苷化合物的分離純化工藝的研究有以下報(bào)道：

專利US5736366和US5453521介紹了從歐洲紅豆杉分離10-DABIII的方法：用水提取枝葉，溶劑萃取或選擇合適的載體(如大孔吸附樹(shù)脂)吸附，再解吸，結(jié)晶得到10-DABIII，或者甲醇提取后加水稀釋，結(jié)晶得到純度較高的10-DABIII。

專利US5969165和US6469186描述了從加拿大紅豆杉中分離提取9-DHABIII、Taxol等紫杉烷的方法：甲醇提取物氧化鋁柱分離，溶劑沉淀、結(jié)晶，得到高純度9-DHABIII；母液(含其它紫杉烷)樹(shù)脂柱或正相硅膠柱分離，分別得到10-DABIII和巴卡亭III(簡(jiǎn)寫(xiě)B(tài)accatinIII)及紫杉醇和三尖杉寧堿兩部分；10-DABm和BaccatinIII部分再進(jìn)行一次正相硅膠柱分離，結(jié)晶得到高純度的10-DABIII、BaccatinIII；紫杉醇和三尖杉寧堿部分，直接再進(jìn)行一次反相樹(shù)脂柱分離，或經(jīng)過(guò)化學(xué)反應(yīng)后再進(jìn)行反相或正相硅膠柱分離，結(jié)晶得到高純度紫杉醇。

專利US6136989介紹了從太平洋紅豆杉中分離純化紫杉醇等紫杉烷的方法：甲醇提取物經(jīng)溶劑分配，三次正相硅膠柱分離，一次沉淀，二次結(jié)晶得到高純度紫杉醇。

專利US5279949提出了一個(gè)從Ornamental紫杉(Taxus?media?Hicksii)中用正相色譜法分離紫杉醇等紫杉烷的過(guò)程：70％乙醇萃取物脫色，溶劑沉淀，兩次正相硅膠柱和一次反相色譜分離，結(jié)晶得到純度很高的紫杉醇。

專利EP1616868中描述了從Taxus?media?Hicksii中分離紫杉醇的方法：丙酮-水提取物經(jīng)溶劑分配，三次正相硅膠柱和一次氧化鋁柱分離，結(jié)晶得到高純度紫杉醇。

Senilh等從歐州紅豆杉中分離紫杉烷木糖苷化合物使用了如下步驟：乙醇提取物經(jīng)溶劑分配，三次硅膠柱色譜分離，結(jié)晶分別得到10-DAXT、10-DAXC、10-DAXTC和XT、XC、XT，C[J.Nat.Prod.47：131(1984)]

專利US5670673描述了從太平洋紅豆杉中分離純化紫杉烷木糖苷化合物的方法：乙醇提取物經(jīng)溶劑分配，一次反相色譜柱分離和重結(jié)晶，分別得到高純度10-DAXT、XT和10-DAXC。