[發(fā)明專利]一種復(fù)方的止血藥物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610047690.1
• 申請日: 2006-09-08
• 公開（公告）號: CN101138632A
• 公開（公告）日: 2008-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 薛百忠;王宏英;薛雁;李英;蘇珊;高欣;沈文彧;吳瓊;徐梅;鄒曉坡
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽守正生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: A61K38/57
• 分類號: A61K38/57;A61K38/20;A61P7/04
• 代理公司: 沈陽晨創(chuàng)科技專利代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 張晨

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切的說是一種含類凝血酶與IL-11兩種活性組分的復(fù)方的止血藥物及其制備工藝。

背景技術(shù)：

1963年奧地利學(xué)者Von?Klobusitzky首次從巴西矛頭蝮蛇(Bothrops?atrox)毒液中分離出多種凝血成份，發(fā)現(xiàn)它們在凝血的不同水平起作用。第一個(gè)分離純化的凝血成份是Batroxobin，它是一種絲氨酸蛋白水解酶(Thrombin-LikeEnzyme——類凝血酶)，也就是所說的巴曲酶(Stocker，K.，&Egberg，n.，1973，Thromb.Diath.Haemorrh.1，361；Stocker，K.，&Barlow，GH.，1976，MethodEnzymol.45，214；Holleman，W.H.，&Weiss，L.J.，1976，J.Biol.Chem.251.1663)。Batroxobin酶切哺乳動物的血漿纖維蛋白原中纖維蛋白肽A，使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，因此在體外能引起血漿纖維蛋白的凝聚，起凝血作用(Funk，C.，等，1975，J.Br.J.Haematol.21，43)。

國外進(jìn)口的Reptilase(中文商品名：立止血)或Hemocoagulase(參見Handb?Exp.Pharm.52Snake?Venom?and?Blood?Coagulation?1991，Reprinted?by?SigmaChemical?Company)是由從巴西矛頭蝮蛇(Bothrops?atrox)中提取的類凝血酶(巴曲酶)制成的止血藥物制劑。

國內(nèi)有立止血仿制品—巴曲亭，也是從巴西矛頭蝮蛇中提取的類凝血酶(巴曲酶)成份制成的酶類止血藥。

IL-11是一種非糖化蛋白質(zhì)，主要由人類骨髓基質(zhì)細(xì)胞(成纖維細(xì)胞)及間質(zhì)細(xì)胞分泌產(chǎn)生，人甲狀腺癌細(xì)胞系NTM-1亦能持續(xù)分泌IL-11。人IL-11分子有178個(gè)氨基酸，富含堿性氨基酸(等電點(diǎn)為11.7)，分子內(nèi)或分子間無二硫鍵，亦無糖基化位點(diǎn)，原核細(xì)胞表達(dá)的IL-11具有與天然IL-11同樣的生物活性。IL-11可以升高體內(nèi)的纖維蛋白原水平，從而間接促進(jìn)了止血過程。

一相關(guān)專利是2004年8月18日公開的中國專利，其申請專利號是CN1520880A，題目：一種止血藥。首次將來源于Vipera?russelli(或Daboiarusselli)RVV-X作為止血藥的主要成份，并將蛇毒類凝血酶作為協(xié)同劑。眾所周知，RVV-X是金屬蛋白酶，其分子量為92880D，由分子量57600D的重鏈和分子量分別為16400D、19400D兩條輕鏈通過二硫鍵組成。它是凝血研究外源激活劑最好的例子。

事實(shí)上，作為大分子量蛋白藥物，對人體很容易引起不良的免疫應(yīng)答反應(yīng)，如：發(fā)熱反應(yīng)，產(chǎn)生抗體，形成份子量較大免疫復(fù)合物，對腎小球造成一定損傷，從而限制了其使用劑量。

另一相關(guān)專利是2006年8月2日公開的中國專利，其申請專利號是CN1810258A，題目：一種原于蛇毒的復(fù)方止血藥。

本專利中類凝血酶能使適量的纖維蛋白原降解，釋放出纖維蛋白肽，生成不穩(wěn)定的可溶性的纖維蛋白單體。在類凝血酶的持續(xù)作用下，可溶性纖維蛋白單體交聯(lián)聚合成難溶性的纖維蛋白(F)絲，交織成網(wǎng)，起到止血作用。加入IL-11作為協(xié)同劑，IL-11可以增加體內(nèi)的纖維蛋白原的濃度，從而促進(jìn)了類凝血酶的止血作用。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是提供一種復(fù)方的止血藥物，該止血藥可以在保證療效的同時(shí)，盡量降低蛋白酶的用量，從而減少了發(fā)生不良免疫應(yīng)答反應(yīng)幾率。

本發(fā)明通過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，篩選了類凝血酶與IL-11的比例應(yīng)控制在：兩者合用時(shí)劑量配比范圍：類凝血酶0.01～10u，IL-110.06～50mg；最佳劑量范圍：類凝血酶0.1～5u，IL-110.125～10mg。

本發(fā)明的復(fù)方止血藥物中，所述的類凝血酶是巴西矛頭蝮蛇、白眉蝮蛇或尖吻蝮蛇蛇毒中含有的類凝血酶，或者是通過基因工程獲得的重組巴西矛頭蝮蛇、白眉蝮蛇或尖吻蝮蛇的類凝血酶。

本發(fā)明的復(fù)方止血藥物中，所述的IL-11是由人類骨髓基質(zhì)細(xì)胞(成纖維細(xì)胞)及間質(zhì)細(xì)胞分泌產(chǎn)生的、或由基因工程重組獲得的。

本發(fā)明的復(fù)方止血藥物中，還可以包含凝血因子X激活劑，凝血因子X激活劑和類凝血酶的活性比例范圍為1∶1000～1∶1。