[發明專利]普盧利沙星及其關鍵中間體NM441的制備方法

無效

• 申請號: 200610040185.4
• 申請日: 2006-05-11
• 公開（公告）號: CN101070327A
• 公開（公告）日: 2007-11-14
• 發明（設計）人: 劉定明;吳賓;王思清;石衛兵;顏文革
• 申請（專利權）人: 亞邦化工集團有限公司;常州亞邦醫藥研究所有限公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發明涉及一制備氟喹諾酮類抗菌藥普盧利沙星，及其關鍵中間體NM441的新方法

背景技術：

喹諾酮類抗菌藥是今年迅速發展起來的抗感染藥，已占世界抗生素市場的18.5％，平均年增長率為7％，是抗感染藥物中開發最活躍的領域之一。其發展分為4個階段：第一階段為發展初期，產品為萘啶酸、吡哌酸，僅有中等抗菌活性，藥代動力學及安全性不理想，目前基本屬于淘汰品種。第二階段開始，喹諾酮進入快速發展時期，其綜合臨床療效對革蘭氏陰性菌來講，已經超過了青霉素族，達到了第一代、第二代頭孢菌素的效果，代表藥有諾氟沙星、氧氟沙星和環丙沙星。第三階段是進入20世紀90年代以來的新上市產品，與老的氟喹諾酮類化合物相比，藥效學上抗菌普擴大到抗革蘭氏陽性及陰性菌、衣原體、支原體及細胞內至病菌，抗菌活性也大大提高，同時藥代動力學及安全性也有了很大改善，綜合臨床療效達到了新的水平，學術界公認已完全達到了或超過了第三代頭孢菌素的效果。第四階段是指20世紀90年代后期開始研制，并已陸續進入臨床試驗的最新一代喹諾酮產品，有些產品的抗菌譜及抗菌力達到了新的高峰，對大部分致病菌來講，已經達到或超過了抗菌藥物的王牌β-內酰胺類抗生素。

普盧利沙星片劑商品名Quisnon，由日本新藥公司和明治制果公司共同研發的新一代氟喹諾酮類抗菌藥，于2002年7月31日獲準在日本上市。該品對抗革蘭氏陰性及陽性菌均具有很好的活性，特別是對綠膿桿菌為首的抗革蘭陰性菌的抗菌力強，毒副作用小，口服吸收良好，耐受性好，反復給藥在體內無蓄積性是其最顯著的特征，因而受到關注。

目前報道的制備普盧利沙星的技術方法均是以3，4-二氟苯基異硫氰酸酯為起始原料制備得到，工藝復雜，原材料價格高，本發明提供的工藝方法以3-氯-4-氟苯基異硫氰酸酯為起始原料制備得到，具有原材料價格便宜易得，工藝簡單，成本低的特點。

發明內容：

本發明提供一種制備氟喹諾酮類抗菌藥普盧利沙星，及其關鍵中間體NM441的新方法，其結構如下：

其中，R為：

該方法包括以下步驟：

步驟1：將初始化合物KCH(COOC₂H₅)₂經烴化反應得到式(3)化合物。

所述初始化合物3-氯-4-氟苯基異硫氰酸酯是已知化合物，可以通過J.Heterocyclic?Chem.，29，1117(1992)中的技術制備得到。

所述烴化反應的條件為：采用烴化劑為KCH(COOC₂H₅)₂；反應底物與烴化劑的摩爾配比在1∶1～1∶2之間；反應溫度在-10～50℃之間，優選10～45℃；該反應在烴類、醚類或者醇類溶劑中進行，如苯，甲苯，二甲苯，四氫呋喃，二氧六環，乙醇等，優選乙醇。

步驟2：將式(3)化合物經乙酯化反應得到式(4)化合物。

所述乙酯化反應的條件為：采用溴乙烷，硫酸二乙酯，原甲酸三乙酯等為乙基化劑，優選硫酸二乙酯；反應底物與酯化劑的摩爾配比在1∶1～1∶2之間；反應溫度在-10～50℃之間，優選10～45℃；該反應在烴類、醚類或者醇類溶劑中進行，這里我們選用乙醇。

步驟3：將式(4)化合物經閉環反應得到式(5)化合物。

所述閉環反應的條件為：采用芳香烴或鹵代芳香烴類作溶劑進行回流，如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯等，優選二甲苯；反應溫度在110～200℃之間。

步驟4：將式(5)化合物經氯化反應得到化合物(6a)和(6b)。

所述氯化反應的條件為：采用N-氯代丁二酰亞胺、磺酰氯等為氯化劑進行氯代，反應底物與氯化劑的摩爾配比在1∶1～1∶5之間，優選1∶1.5；反應溫度在20～80℃之間，優選50～80℃；該反應在烴類、鹵代烴類溶劑中進行，如正己烷，環己烷，二氯甲烷，三氯甲烷等，優選環己烷。

步驟5：將式(6)化合物經閉環反應得到式(9)化合物。

所述閉環反應的條件為：采用無機堿縛酸劑進行閉環反應，如碳酸鉀、碳酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈉等，優選乙酸鉀；反應底物與縛酸劑的摩爾配比在1∶1～1∶10之間，優選1∶3.5；反應溫度在50～75℃之間；該反應在醚類溶劑中進行，如四氫呋喃，二氧六環，優選四氫呋喃。

步驟6：將式(9)化合物經水解反應得式(10)化合物。