[發明專利]普盧利沙星及其關鍵中間體NM441的制備方法

無效

• 申請號: 200610040185.4
• 申請日: 2006-05-11
• 公開（公告）號: CN101070327A
• 公開（公告）日: 2007-11-14
• 發明（設計）人: 劉定明;吳賓;王思清;石衛兵;顏文革
• 申請（專利權）人: 亞邦化工集團有限公司;常州亞邦醫藥研究所有限公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1、結構如下的式(1)化合物。

其中R為：

2、權力要求1的化合物的制備方法，其特征在于經過以下步驟：

步驟1：將初始化合物(2)經烴化反應得到式(3)化合物。

步驟2：將式(3)化合物經酯化反應得到式(4)化合物。

步驟3：將式(4)化合物經閉環反應得到式(5)。

步驟4：將式(5)化合物經氯代反應得到式(6)化合物。

步驟5：將式(6a)或者式(6b)化合物經閉環反應得到式(9)化合物。

步驟6：將式(9)化合物經水解反應得到式(10)化合物。

步驟7：將式(10)化合物經烴化反應得到式(1)化合物。

其中R為：

3、權利要求2的制備方法，其特征在于：

其中，式(9)化合物也可以通過式(5)化合物經以下方法制備。

步驟1：將式(5)化合物經乙酰化反應得到式(7)化合物。

步驟2：將式(7)化合物經氯代反應得到式(8)化合物。

步驟3：將式(8)化合物經閉環反應得到式(9)化合物。

4、權力要求2的制備方法，其特征在于：

步驟1的反應條件為：采用KCH(COOC₂H₅)₂為烴化劑，反應底物與烴化劑的摩爾配比在1∶1～1∶2之間，反應溫度在-10～50℃之間，該反應在烴類、醚類或者醇類溶劑中進行。

步驟2的反應條件為：采用如溴乙烷、硫酸二乙酯等乙基化劑進行酯化，反應底物與酯化劑的摩爾配比在1∶1～1∶2之間反應溫度在-10～50℃之間，該反應在烴類、醚類或者醇類溶劑中進行。

步驟3的反應條件為：采用如甲苯、二甲苯等芳香烴；氯苯、二氯苯等鹵代芳香烴作溶劑進行閉環反應，反應溫度在110～200℃之間。

步驟4的反應條件為：采用諸如N-氯代丁二酰亞胺、磺酰氯等氯化劑進行氯化，反應底物與氯化劑的摩爾配比在1∶1～1∶5之間，反應溫度在20～80℃之間，該反應在烴類、鹵代烴溶劑中進行。

步驟5的反應條件為：采用堿作縛酸劑進行閉環，反應底物與縛酸劑的摩爾配比在1∶1～1∶10之間反應溫度在50～75℃之間，該反應在醚類溶劑中進行。

步驟6的反應條件為：式(9)化合物在無機堿存在下，在醇-水體系中進行水解，反應底物與無機堿的摩爾配比在1∶1～1∶5之間，反應底物與醇-水的質量配比在1∶1∶1～1∶15∶15之間反應溫度在20～80℃之間。

步驟7的反應條件為：采用R為烴化劑，反應底物與烴化劑的摩爾配比在1∶1～1∶3.5之間，反應溫度在-10～85℃之間，該反應在偶極非質子溶劑，醚類溶劑或者有機堿類溶劑中進行。

5、權利要求3的制備方法，其特征在于：

步驟1的反應條件為：采用乙酰氯，乙酸酐等為酰化劑進行酰化，反應底物與酰化劑的摩爾配比在1∶1～1∶3之間，反應溫度在-10～50℃之間，該反應在烴類、鹵代烴類或者醇類溶劑中進行。

步驟2的反應條件為：采用如NCS，磺酰氯等氯化劑進行氯化，反應底物與氯化劑的摩爾配比在1∶1～1∶3.5之間；反應溫度在0～50℃之間，該反應在烴類、鹵代烴類溶劑中進行。

步驟3的反應條件為：采用無機堿作縛酸劑進行閉環，反應底物與縛酸劑的摩爾配比在1∶1～1∶10之間反應溫度在50～75℃之間，該反應在醚類溶劑中進行。