[發(fā)明專利]一種抗乙肝藥物恩替卡韋的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610039313.3
• 申請日: 2006-04-05
• 公開（公告）號: CN101050216A
• 公開（公告）日: 2007-10-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姜維斌;王萬青;胡雅芳
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州容立醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18;A61K31/522;A61P1/16;A61P31/14
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司
• 代理人: 徐冬濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗乙肝藥物的合成方法，具體而言，本發(fā)明涉及一種制備抗乙肝藥物恩替卡韋的方法。

背景技術(shù)

恩替卡韋(Entecavir)為環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類似物，是一種選擇性抗HBV的口服核苷類藥物。國外有對于合成方面的專利主要有：WO9809964和WO2004052310。WO980996所報道的線路，基本上每一步反應(yīng)中間體的提純都需要用到柱層析，得到的最終產(chǎn)品提純也非常困難，收率很低，故一般都不使用。百時美-施貴寶公司的合成路線(即WO2004052310)，采用環(huán)戊二烯鈉作為原料，通過一系列的反應(yīng)，得到最終產(chǎn)品，合成路線見下圖：

此線路相對于WO9809964來說已經(jīng)有很大進步，路線較短，中間產(chǎn)物也比較容易提純，但是，其缺點在于采用二甲基苯基氯硅烷做為保護基，在零下78℃下進行反應(yīng)。由于二甲基苯基氯硅烷沒有國產(chǎn)化，進口試劑價格非常昂貴(2萬多元人民幣1公斤)，導(dǎo)致生產(chǎn)成本的大幅度提高；另外，采用此方法合成得到的最終產(chǎn)物純度也較低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)中制備恩替卡韋成本高、純度低的缺陷，提供了一種能大幅度降低成本，并能提高恩替卡韋純度的制備方法。

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中制備恩替卡韋成本高、純度低的缺陷，提供一種能大幅度降低成本，并能提高恩替卡韋純度的制備方法。

本發(fā)明的目的通過以下措施來實現(xiàn)：

我們經(jīng)過大量的實驗發(fā)現(xiàn)，用目前市場上比較容易購得的二苯基甲基氯硅烷(1萬多元人民幣1噸)作為保護基，并且用環(huán)己基甲醇作為酯化試劑，經(jīng)過一系列反應(yīng)得到最終產(chǎn)物。最終產(chǎn)物經(jīng)過簡單重結(jié)晶后，就能得到純度很高的產(chǎn)品。

具體合成線路見下圖：

采用此方法的優(yōu)點非常明顯，一是該方法所用到的原料都比較容易在國內(nèi)市場購得，并且價格低廉，可大大節(jié)約生產(chǎn)方的成本。另外得到的產(chǎn)品純度也較高。

上述反應(yīng)中各具體過程分別為：

1、(1α，4α，5α)-7，7-二氯-4-(二苯基甲基硅)-并環(huán)(3，2，0)-庚環(huán)-2-環(huán)-6-酮的制備

反應(yīng)方程式

其中，用二苯基甲基氯硅烷(Ph₂CH₃SiCl)作為保護基。

2、反-5-(二苯基甲基硅)-2-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-羧酸的制備

反應(yīng)方程式

3、(1R，5S)-5-(二苯基甲基硅)-2-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-羧酸，(1R，2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯)-1，3-丙二醇(1:1)鹽的制備

反應(yīng)方程式

4、(1R，5S)-5-(二苯基甲基硅)-2-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-羧酸環(huán)己基甲酯

反應(yīng)方程式

其中，用環(huán)己甲醇作為酯化試劑。

5、[1R-(1α，2α，3β，5α)]-3-(二苯基甲基硅)-6-環(huán)氧[3，1，0]環(huán)己烷-1，2-二甲醇

反應(yīng)方程式

6、[1S-(1α，2β，3α，4β)]-1-[2-氨基-6-(苯基甲氧基)-9H-嘌呤-9-基]-4-(二苯基甲基硅)-2-羥基-2，3-環(huán)戊烷二甲醇

反應(yīng)方程式

(Bn＝芐基)

7、[1S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-9-[4-(二苯基甲基硅)-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9-二羥基-6H-嘌呤-6-酮

反應(yīng)方程式

8、[1s-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮一水合物

反應(yīng)方程式

具體實施方式：

實施例1：

制備恩替卡韋

上述反應(yīng)中各具體過程分別為：

1、(1α，4α，5α)-7，7-二氯-4-(二苯基甲基硅)-并環(huán)(3，2，0)-庚環(huán)-2-環(huán)-6-酮的制備

a)反應(yīng)方程式

b)詳細操作過程

將100g雙環(huán)戊二烯加入到250ml的四口燒瓶中，N₂保護下將溫度加熱到180～190℃，然后慢慢收集40～42℃的餾分，得到環(huán)戊二烯單體65g。