[發(fā)明專利]注射用紫杉醇凍干乳劑及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200610028554.8
• 申請(qǐng)日: 2006-07-03
• 公開（公告）號(hào): CN101099733A
• 公開（公告）日: 2008-01-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李亞平;陳伶俐;顧王文
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號(hào): A61K31/335
• 分類號(hào): A61K31/335;A61K9/10;A61K47/38;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信立方知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 朱梅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥品制劑領(lǐng)域，具體涉及含有抗腫瘤活性成分紫杉醇的凍干乳劑及其制備方法。

背景技術(shù)

紫杉醇(paclitaxel，Taxol)是20世紀(jì)末由美國施貴寶公司開發(fā)的一種天然抗癌藥物，屬細(xì)胞抑制劑類藥物，其作用機(jī)理獨(dú)特，對(duì)很多耐藥病人有效。可促進(jìn)微管蛋白裝配成微管，但抑制微管的解聚，使微管穩(wěn)定，從而導(dǎo)致微管束的排列異常，使紡垂體失去正常功能導(dǎo)致細(xì)胞死亡，對(duì)乳腺癌、卵巢癌療效突出，另外，對(duì)肝癌、肺癌和食管癌、頭頸部癌、前列腺癌也有一定療效。

紫杉醇作為注射用化療藥物，應(yīng)用的主要障礙是其在水中的溶解度太低，只有0.25μg/mL左右，在體內(nèi)有效利用率低。現(xiàn)行臨床使用的紫杉醇注射液(Taxol)中的紫杉醇是靠聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)與脫水乙醇以1∶1的混合液來穩(wěn)定和溶解的，濃度為6mg/mL，使用前用生理鹽水或5％葡萄糖稀釋到最終給藥體積。由于治療需要紫杉醇的量相對(duì)較大，而高濃度的表面活性劑Cremophor?EL易引起病人產(chǎn)生過敏性反應(yīng)，故在給藥前病人需預(yù)先進(jìn)行抗過敏處理：給予該制劑之前的10～12h先口服地塞米松5～20mg，在滴注該制劑之前30min再肌注或口服苯海拉明50mg，和靜脈注射西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。臨用前將該制劑稀釋于9g/L氯化鈉注射液或50g/L葡萄糖注射液500mL中，用非聚氯乙烯材料的輸液瓶和輸液管，并通過所連接的過濾器(0.22μm孔徑)過濾后，靜脈注射。該制劑使用時(shí)存在以下問題：①Cremophor?EL在體內(nèi)可導(dǎo)致嚴(yán)重的急性過敏反應(yīng)和低血壓；②Cremophor?EL可導(dǎo)致PVC包裝中的增塑劑溶出，進(jìn)一步增加毒性；③臨床使用前的稀釋易使紫杉醇結(jié)晶析出；④紫杉醇在溶液中易與玻璃或者塑料的表面發(fā)生非特異性結(jié)合，導(dǎo)致濃度降低。這些問題使該藥臨床應(yīng)用受到限制。因此，開發(fā)新型紫杉醇制劑，提高紫杉醇在水中的溶解度，減少制劑中Cremophor?EL的用量是目前紫杉醇制劑所要解決的重大問題。

為避免因CremophorEL及紫杉醇自身帶來的不良反應(yīng)，提高紫杉醇的抗腫瘤效果，國內(nèi)外學(xué)者現(xiàn)已對(duì)之做了多種嘗試，其中包括對(duì)紫杉醇的水溶性前藥及制劑進(jìn)行廣泛研究。中國專利200510327537利用聚乙二醇-脂肪簇聚酯嵌段共聚物與紫杉醇鍵合制備了可生物降解紫杉醇衍生物，克服了現(xiàn)有紫杉醇制劑水溶性差和過敏反應(yīng)嚴(yán)重等缺點(diǎn)；中國專利200410068134采用注射用油等藥用輔料制備了紫杉醇注射劑，該產(chǎn)品性質(zhì)穩(wěn)定，使用方便；中國專利00119039利用磷脂、膽固醇制備了紫杉醇脂質(zhì)體制劑，其毒性小，水溶性和穩(wěn)定性均有提高。中國專利02149146以羥丙基倍他環(huán)糊精和卵磷脂為載體、聚維酮為穩(wěn)定劑制備了紫杉醇的納米制劑。美國專利US2003/0099674采用植物油為油相，制備紫杉醇凍干制劑，由于植物油不可能通過凍干除去，實(shí)際上是一種半固體制劑，室溫下的穩(wěn)定性差。盡管對(duì)紫杉醇的衍生物及制劑的研究取得了一些進(jìn)展，但大都尚不符合用藥的安全性和工業(yè)化生產(chǎn)的要求。我們的專利在目前條件下成功地解決了這方面地問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于研制和提供一種性質(zhì)穩(wěn)定且可采用現(xiàn)有技術(shù)工業(yè)化生產(chǎn)的紫杉醇凍干乳劑，該項(xiàng)發(fā)明先將紫杉醇制成細(xì)分散的乳液，再將其凍干，增加了紫杉醇的水溶性，阻止藥物聚集析出，且具有長期穩(wěn)定、便于貯藏運(yùn)輸?shù)葍?yōu)點(diǎn)，既能消除因Cremophor?EL引起的過敏反應(yīng)，減少紫杉醇自身的毒性反應(yīng)，又能防止紫杉醇在溶液型注射劑中的氧化、水解，使制品的理化性質(zhì)更加穩(wěn)定，并能提高紫杉醇的生物利用度及其治療指數(shù)。

本發(fā)明的另一目的是提供了紫杉醇凍干乳劑的制備方法，其制備工序簡單，均采用常規(guī)的工藝設(shè)備，可工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量保持穩(wěn)定，為廣大患者提供更安全、穩(wěn)定、有效的凍干乳劑。

本發(fā)明的紫杉醇凍干乳劑的組分含量(以重量份計(jì))為：

紫杉醇：1-10份

乳化劑：10-500份

凍干保護(hù)劑：10-100份

附加劑：0-10份

乳化劑選自阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、白蛋白、乙酸單甘油酯、膽固醇、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、HS15、聚氧乙烯脂肪酸酯、乙酸單甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、單硬脂酸甘油酯、纖維素衍生物(如甲基纖維素)、大豆磷脂、卵磷脂、磷脂衍生物中的一種或幾種的混合物；

附加劑為穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、等張劑、抗氧劑。穩(wěn)定劑選自油酸、膽酸、脫氧膽酸及其鈉鹽，其用量為以重量份計(jì)0.5-5份；