[發明專利]注射用多西他賽凍干乳劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200610028429.7
• 申請日: 2006-06-30
• 公開（公告）號: CN101095660A
• 公開（公告）日: 2008-01-02
• 發明（設計）人: 李亞平;陳伶俐;顧王文
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K9/107;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司
• 代理人: 朱梅

技術領域

本發明涉及藥品制劑領域。具體地，本發明涉及一種多西他賽凍干乳劑及其制備方法。

背景技術

多西他賽(DOCETAXEL)為紫杉烷類藥物，是一種能夠抑制癌細胞有絲分裂和增殖的抗癌類藥物。多西他賽的藥理作用比紫杉醇強，其抗腫瘤活性高于紫杉醇，并且對晚期乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、頭頸部癌和胃癌等均有效。

由于多西他賽水溶性差，目前市售的多西他賽注射劑(40g·L^-1)是采用吐溫-80(tween-80)作溶劑，同時配有含13％乙醇的稀釋液。由于吐溫-80具有溶血性，用于靜脈內注射，會引起過敏反應，包括休克、呼吸困難、低血壓、血管性水腫、風疹等過敏樣反應癥狀，這些不良反應在人的臨床實驗有時十分嚴重，且有死亡報道。故臨床用藥常規實施預處理：從多西他賽治療前1天開始口服地賽米松8mg，每天2次，連服3～5天，用多西他賽前30～60分腫肌注苯海拉明40mg、靜脈注射西咪替丁300mg。一些病人(2.2％)盡管在藥物預防之后，仍然會過敏。5％的病人會因為過敏而不得不停止使用。6.5％的病人會產生過敏水腫。為了提醒醫生和病人對該藥的毒副反應的嚴重性，在美國的泰素帝(多西他賽注射劑)的產品說明書中有對該產品的過敏休克副反應加有嚴重警告的術語。另外，吐溫-80粘性大，給臨床用藥帶來不便。因此，迫切需要改變多西他賽的劑型，以增加多西他賽的水溶性，避免由于溶媒吐溫-80引起的過敏反應和多西他賽自身的毒副作用。

為避免因吐溫-80及多西他賽自身帶來的不良反應，提高多西他賽的抗腫瘤效果，國內外學者現已做了多種嘗試。中國專利200410093877公開了采用透明質酸、葡萄糖或甘露醇、乙醇、丙二醇、非離子表面活性劑制備了多西他賽的注射劑；Maria?Laura?Immordino等人采用卵磷脂、膽固醇作膜材將多西他賽制備成穩定而毒性低的脂質體，既保持了多西他賽的抗腫瘤效果，又降低了毒性(J.Control.Release，91(3).417-429.2003)。據報道，以橄欖油作載體攜帶的多西他賽微滴經纖維蛋白原包裹后，提高了多西他賽的抗腫瘤活性(Canserresearch，.2003.63(21).7314-7320)。Le?Garrec?D等利用兩親性聚合物如PVP-PLA在水中可自發行成聚合物膠束的原理，制備了多西他賽-聚合物膠束，此膠束對多西他賽具有極好的增溶效果，體外抗腫瘤效果與市售制劑相等，但不良反應少于市售制劑(J.Control.Release.2004.99(1)83-101)。盡管對多西他賽的衍生物及制劑的研究取得了一定的進展。但大都尚不符合用藥的安全性和工業化生產的要求，至今未見臨床應用和上市的報道。本發明的凍干乳劑在目前條件下成功地解決了這方面地問題。

發明內容

本發明的發明人為了解決上述問題提出并完成了本發明。

本發明的目的是提供一種多西他賽的凍干乳劑。

本發明的另一目的是提供制備上述凍干乳劑的方法。

根據本發明的技術方案，本發明提供了一種多西他賽凍干乳劑，其包含：

1～50重量份的多西他賽；

2～600重量份的乳化劑；

0～200重量份的附加劑；

1～200重量份的凍干保護劑；

以及適量的注射用油。

本發明的多西他賽凍干乳劑優選包含：

1～50重量份的多西他賽；

10～200重量份的乳化劑；

0～50重量份的附加劑；

50～150重量份的凍干保護劑；

以及適量的注射用油。

其中，所述乳化劑為選自包括明膠、白蛋白、膽固醇、聚氧乙烯脂肪醇醚(Brij)、泊洛沙姆、HS15、聚氧乙烯脂肪酸酯(Myrij)、蔗糖脂肪酸酯、單硬脂酸甘油酯、乙酸單甘油酯、纖維素衍生物、大豆磷脂、卵磷脂和磷脂衍生物中的一種或幾種的混合物；所述凍干保護劑為選自包括葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種的混合物。

本發明的凍干乳劑可以含有0～200重量份的附加劑，其中，所述附加劑為選自包括穩定劑、pH調節劑、等張劑和抗氧化劑中的一種或幾種。