[發明專利]用于治療乙型肝炎的嘌呤類化合物及其制備方法和用途，以及包括該化合物的組合物

無效

• 申請號: 200610027328.8
• 申請日: 2006-06-06
• 公開（公告）號: CN101085785A
• 公開（公告）日: 2007-12-12
• 發明（設計）人: 楊玉社;付曉鐘;李戰;嵇汝運
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所;南京長澳醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/662;A61P31/12;A61P1/16
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司
• 代理人: 朱梅

技術領域

本發明涉及藥物化學領域。具體地，本發明涉及一類能夠治療乙型肝炎的嘌呤類化合物及其藥理上可接受的無機或有機鹽結晶水合物、溶劑合物、及其制備方法和用途，以及包括該化合物的組合物。

背景技術

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一種嚴重危害人類健康的疾病。據統計，世界上大約有3.5億慢性HBV攜帶者，每年大約有100萬人死于HBV引起的疾病。在我國約有1.2億人是乙肝病毒攜帶者，乙肝患者2800萬，乙肝患者中三分之一的人會演變成慢性肝炎、肝硬化或原發性肝癌(HCC)。慢性乙型肝炎治療的主要藥物包括干擾素、核苷類抗病毒藥物和免疫調節劑。核苷類抗病毒藥物是病毒DNA多聚酶或逆轉錄酶的抑制劑，它們能終止病毒DNA鏈的合成，從而抑制病毒復制。在核苷類抗HBV藥物中，非環核苷膦酸酯類化合物具有重要作用，其可作為核苷5′-單磷酸酯的類似物，能繞過核苷類似物活化過程中速率限制性的初次磷酸化反應，因此對于不能編碼病毒胸腺嘧啶激酶(TK)的DNA病毒同樣具有抑制作用，具有更廣譜的抗病毒活性(Erik?De?Clercq?NatureRev.2002，1，13)。另外，由于該類化合物的結構不同于L-核苷類藥物，因而與臨床應用的L-核苷類抗HBV藥物如拉米夫定之間不產生交叉耐藥性。??(Doo?E??Gastroenterology?2001，120:1000；Das，K?J?Virol2001，75:4771)。由于這些特點，使得非環核苷膦酸酯代表了一類極有發展前景的抗病毒藥物。

阿德福韋雙特戊酰氧甲酯(簡稱ADV)是9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤，阿德福韋(PMEA)的雙特戊酰氧甲基酯前藥，于2003年9月經FDA批準上市，是繼拉米夫定后上市的第二個核苷類小分子抗HBV藥物。ADV在體外和體內對乙肝病毒，鴨乙肝病毒(DHBV)，以及對拉米夫定耐受的變異乙肝病毒(YMDD)均有很強的抗病毒活性(Yuen?MF.ExpertOpin?Pharmacother.2004，5(11):2361-7.)。臨床研究表明該藥物能明顯改善患者肝臟組織學性質，降低血清HBV-DNA及轉氨酶水平，增加e抗原(HBeAg)轉化率，并且無論HBeAg的狀態、基因型、人種差異或是否存在對拉米夫定耐藥的變異病毒均不影響ADV發揮抗HBV活性(AnnekeK?Raney.Expert?Opin.Investig?Drugs?2003，12(8):1281-1295)。但ADV應用中也存在如下主要缺陷：??(1)化學性質不穩定，其對于血清酶介導的水解反應高度敏感，不能有效增加作用部位藥物濃度(Pieter?Annaert，Pharmaceutical?Research.1997，14(4):492-496.)；??(2)轉化一分子的核酸需要釋放兩當量的具有潛在毒性的甲醛和特戊酸(Jae-Taeg?Hwang.Drugsof?the?Future?2004，29(2)；163-177)。本發明的目的是制備新型阿德福韋衍生物，旨在增加藥物的代謝穩定性，延長作用時間，增加藥物生物利用度，同時降低藥物毒性。

近年來，在抗病毒研究中，新的作用機制和結構類型的化合物不斷涌現，體現了其在抗病毒治療中的應用價值。如1997年Japan?Energy公司報道的8-溴取代-9-芐基嘌呤可作為促干擾素分泌的抗病毒化合物(Hirota，K.K.EP?0882727A1?1997)；2000年Ribapharm公司報道的利用腺苷脫氨基酶策略設計的Ribavirin抗HCV的肝靶向性前藥Viramidine(Carole?A.Current?Medicinal?Chemistry?2003，10，1825-1843)。2002年Mitsubishi-Lilly公司報道了6-苯硫基取代非環核苷單膦酸酯化合物MCC-478及其代謝產物具有抗HBV活性(Choi，J.-T.H.Drugsofthe?Future?2004，29，(2)，163-177)。中國專利(申請號：200610024401.6)報道了一類具有抗乙肝病毒活性的阿德福韋雙氨基酸酯前藥。

本發明涉及一類新的具有很強抗病毒活性的嘌呤類化合物。

發明內容

本發明的目的是提供一類具有抗乙肝病毒活性的嘌呤類化合物及其藥理上可接受的無機或有機鹽結晶水合物、溶劑合物。

本發明的另一目的是提供上述化合物的制備方法。

本發明的再一目的是提供包含上述化合物的藥物組合物。

本發明的再一目的是提供上述化合物的醫藥用途。