[發明專利]用于治療乙型肝炎的嘌呤類化合物及其制備方法和用途，以及包括該化合物的組合物

無效

• 申請號: 200610027328.8
• 申請日: 2006-06-06
• 公開（公告）號: CN101085785A
• 公開（公告）日: 2007-12-12
• 發明（設計）人: 楊玉社;付曉鐘;李戰;嵇汝運
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所;南京長澳醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/662;A61P31/12;A61P1/16
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司
• 代理人: 朱梅

1.一類具有以下結構式I所示結構的嘌呤類化合物，

其中，

R₁為C₃～C₆環烷烴氨基；或被烷氧基取代的C₆～C₁₂芳硫基；

R₂為氫原子或氨基；

R₃為溴原子或氫原子；

R₄為L-氨基酸酰氧基或三氟甲基；

R₅為L-氨基酸酰氧基；

n、m分別為0、1或2；

X為CH₂；以及

Y為CH₂。

2.如權利要求1所述的嘌呤類化合物，其特征在于，所述化合物為：

7)(2S，2′S)-2-氨基-6-(環丙氨基)-9-[2-[O，O′-雙[2-[(2-氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤；

9)(2S，2′S)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-雙[2-[(2-氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]嘌呤；

10)(2S，2′S)-2-氨基-6-(3-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-雙[2-[(2-氨基-3-甲基)戊酰氧基]乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤；

11)(2S，2′S)-2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-[2-[O，O′-雙[2-(吡咯啶基-2-甲酰氧基)乙基]膦酰基甲氧基]乙基]腺嘌呤；

24)(2S)-2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[單(2，2，2-三氟乙基)，單(2-氨基-3-甲基戊酰氧基乙基)]酯；

25)(2S)-2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[單(2，2，2-三氟乙基)，單(2-氨基-3-甲基丁酰氧基乙基)]酯；

26)(2S)-2-氨基-6-(4-甲氧苯硫基)-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[單(2，2，2-三氟乙基)，單(2-氨基-苯丙酰氧基乙基)]酯；

27)(2S)-2-氨基-6-環丙氨基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[單(2，2，2-三氟乙基)，單(2-氨基-3-甲基戊酰氧基乙基)]酯；或

28)(2S)-2-氨基-6-環丙氨基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤，[單(2，2，2-三氟乙基)，單(2-氨基-3-甲基丁酰氧基乙基)]酯。

3.一種制備結構式為的嘌呤類化合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：

1)2-氨基-6-取代-苯硫基-9-[2-(二異丙基膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤在溴-三甲基硅烷作用下，在非極性溶劑中反應得到2-氨基-6-取代-苯硫基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤；

2)2-氨基-6-取代-苯硫基-9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]嘌呤與N-叔丁氧羰基-L-氨基酸-溴乙基酯在極性非質子溶劑中，以N，N′-二環己基-4-嗎啉基-脒或1，8-二氮雜雙環[5，4，0]十一烷-7-烯為堿，反應得到化合物：

3)上述步驟2)中得到化合物在極性或非極性溶劑中，在氯化氫飽和的1，4-二氧六環或乙酰氯/甲醇存在下，反應得到目標化合物：

其中，所述N-叔丁氧羰基-L-氨基酸-溴乙基酯結構為R₁為被烷氧基取代的苯硫基；

R為C₁～C₄的烴基或苯基。

4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，在步驟2)中在25～90℃下反應4～48小時。

5.如權利要求3所述的方法，其特征在于，在步驟3)中在-10～25℃下反應0.2～10小時。