[發(fā)明專利]聚乙二醇修飾的L－門冬酰胺酶

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610027026.0
• 申請日: 2006-05-29
• 公開（公告）號: CN101082043A
• 公開（公告）日: 2007-12-05
• 發(fā)明（設計）人: 馮軍;趙文杰;公偉;薛春佳;翟寧
• 申請（專利權）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: C12N9/80
• 分類號: C12N9/80;A61K38/50;A61P35/02
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 徐迅

技術領域

本發(fā)明涉及用聚乙二醇修飾藥物，尤其涉及用聚乙二醇修飾的蛋白質及其 應用。

背景技術

本發(fā)明所涉及的L-門冬酰胺酶(L-asparaginase，L-ASP)廣泛存在于微生 物、植物和部分嚙齒類動物的血清中，具有較強的抗腫瘤作用。(Abuchow?ski A，Theo?V?S，Palczuk?N?C，et?al.Alteration?of?immunological?properties of?Bovine?Serum?Album?in?by?covalent?attachment?of?polyethylene?glycol. J?Biol?Chem，1977，252：3578)。

L-門冬酰胺酶的活性形式為一同源四聚體，每一亞基由326個氨基酸組成。 L-門冬酰胺是某些腫瘤細胞生長必不可少的氨基酸，對人體正常細胞而言，自 身具有合成L-門冬酰胺的能力，而腫瘤細胞缺乏門冬酰胺合成酶不能自身合成 L-門冬酰胺，其細胞需要攝取外源的L-門冬酰胺才能存活(Dübbers A，Würthwein?G，Müller?H?J.Asparagine?synthetase?activity?in?paediatric acute?leukaemias1.Br?J?Haematol，2000，109(2)：247；葉啟東，顧龍君. 左旋門冬酰胺酶治療兒童白血病的研究進展.國外醫(yī)學輸血及血液學分冊， 2000，23(6)：3381)。L-門冬酰胺酶能催化水解L-門冬酰胺生成L-門冬氨酸 和氨，因此能夠有效地抑制癌細胞的生長，最終使癌細胞消亡。目前在臨床上已 被用于兒童急性淋巴細胞白血病(childhood?acute?lymphoblastic?leukemia， ALL)的治療。L-門冬酰胺酶單獨使用時，對ALL的有效率為60％，與長春堿 (vincristine)及皮質甾類藥物(corticosteroids)聯(lián)合使用時，對ALL的有效 率高達95％(Iiboshi?Y，Papst?P?J，Terada?N，et?al.L-asparaginase?inhibits the?Rapamycin-targeted?signaling?pathway[J].Biochem?Biophys?Res?Commun， 1999，260(2)：534)。另外，L-門冬酰胺酶對單細胞白血病、淋巴肉瘤、白血病 性網(wǎng)狀內皮組織增多癥以及慢性髓細胞白血病也有一定的療效，對胰腺癌細胞 的增多還有一定的抑制作用[Dübbers?A，Wrthwein?G，Müller?H?J. Asparaginase?synthetase?activity?in?paediatric?acute?leukaemias[J].Br J?Haematol，2000，109(2)：247]，是臨床治療白血病的重要藥物。

但是，由于它來源于微生物，對人而言是一種外源蛋白，有較強的免疫原性， 臨床上常見進行性免疫反應和全身性過敏反應，而限制了其臨床應用。(張麗 娜，宮道華.江蘇醫(yī)藥.左旋門冬酰胺酶治療小兒急性淋巴細胞性白血病的毒副 反應.2005，31(5)：392；王寧玲，劉芝璋等.左旋門冬酰胺酶治療兒童白血病的 毒副作用及防治.中國小兒血液，2005，10(3)：133)。

為此，如何獲得低免疫原性的L-門冬酰胺酶，改善該蛋白酶的藥物動力學 以提高耐受性及給藥便利程度，一直是研究的重點。