[發明專利]一種凝集素修飾的經鼻入腦的藥物傳遞系統

無效

• 申請號: 200610023500.2
• 申請日: 2006-01-18
• 公開（公告）號: CN1839799B
• 公開（公告）日: 2010-05-12
• 發明（設計）人: 高小玲;蔣新國;陶煒興;張奇志;陸偉
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K38/16
• 分類號: A61K38/16;A61K47/34;A61K9/127;A61K9/14;A61K9/00;A61P25/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 包兆宜

技術領域

本發明屬化學制藥領域，涉及藥物傳遞系統，具體涉及一種凝集素修飾的經鼻入腦的載藥傳遞系統。

技術背景

血腦屏障(BBB)是存在于血液和腦組織之間的一層屏障系統，由極化的腦毛細血管內皮細胞通過復雜的細胞間緊密連接構成，它對維系腦內環境的相對穩定十分重要，但同時也是藥物進入腦組織發揮預防、治療和診斷作用的主要屏障。

為了實現藥物的腦內遞釋，多種腦內靶向遞藥策略得到應用，如藥物的酯化修飾和化學傳遞系統，載體、受體和吸附介導的腦內靶向遞藥系統，鼻腔給藥等。其中唯有鼻腔給藥是以非侵入性的給藥方式提高藥物的腦內遞釋，因其安全、有效，已經成為腦內靶向給藥研究的熱點之一。鼻腔與腦組織間存在解剖學上的直接聯系：鼻腔的嗅粘膜上皮含雙極嗅細胞，由其形成的嗅神經穿過篩板進入中樞神經系統的嗅球；而圍繞嗅神經束的間質液與蛛網膜下隙的腦脊液(CSF)相通，因此，鼻腔給藥后藥物有可能經嗅粘膜吸收進入嗅球或CSF，從而繞過BBB直接轉運入腦，發揮中樞預防和治療作用。然而，藥物經鼻腔途徑轉運入腦的絕對量仍然較低，特別對于一些具有中樞治療活性的多肽蛋白類藥物、基因藥物，這是由于藥物本身穿透粘膜的能力較差，且易受鼻腔中酶系統的降解和鼻纖毛的清除，入腦的藥量往往僅占給藥劑量的0.01-1％，不能達到有效的臨床治療效果。

藥物傳遞系統如納米粒、囊泡、脂質體等的應用為各種藥物，特別是多肽蛋白類藥物、基因藥物的鼻腔給藥提供了有效的載體，其不但能夠有效減少藥物受酶的降解，而且有望通過載體的跨膜轉運或細胞旁轉運增加透膜性差的藥物的粘膜吸收。然而，普通藥物載體鼻腔給藥后都面臨一個問題，那就是鼻纖毛的清除作用。鼻纖毛對鼻粘膜表面物質的清除速率為3～25mm/min。普通的粉末或溶液劑在鼻腔中的清除半衰期為15～20min，普通藥物載體在鼻腔極可能未被攝取就被清除，因而不能被完全、有效地吸收。所以，近年來具有生物粘附性的材料如殼聚糖在鼻腔中的應用受到重視。但是，這些生物粘附性材料的粘附功能往往基于其與鼻腔中粘液的相互作用如靜電相互作用，這種作用往往不具特異性及部位的選擇性，無法選擇性增加介導藥物入腦的嗅粘膜對藥物載體的吸收。同時，由于鼻腔中粘液的更新速度很快，通常，一個小時內就有多次更新，因而，這種基于粘液的生物粘附作用而產生的延長給藥系統在鼻腔中滯留時間的效果并不十分理想。

延長給藥系統在粘膜上的滯留時間，并選擇性地促進其吸收的一個有效方法就是表面修飾具有特異性靶向遞送功能的配體。

近年來，在口服給藥系統中，已經開始基于受體-配體特異性結合的第二代生物粘附性材料-凝集素的研究。研究發現，將凝集素共價結合于脂質體或納米粒的表面，通過凝集素與小腸上皮細胞上特異糖基的結合，可以介導細胞對藥物載體的胞吞轉運，能夠提高遞藥載體口服給藥后的胃腸道粘膜吸收。

鼻腔粘膜上皮細胞表面也存在多種糖基，和胃腸道粘膜不同的是鼻腔粘膜通常分為兩部分：呼吸部粘膜和嗅粘膜.藥物通過呼吸部粘膜吸收進入體循環，通過嗅粘膜吸收可以直接進入腦組織.如能采用特異靶向結合嗅粘膜的凝集素修飾載藥系統，將有望選擇性地增加藥物的腦內轉運，同時減少外周吸收，從而提高藥物對中樞疾病的預防、治療和診斷效果，降低全身性的毒副作用.

發明內容

本發明的目的是提供一種能夠通過無創性鼻腔給藥途徑，增加腦內遞送藥物目的的藥物傳遞系統。具體涉及一種凝集素修飾的經鼻入腦的藥物傳遞系統。

通常，藥物傳遞系統是指能夠包載并輸送藥物的復合體。本發明所涉及的藥物傳遞系統，是以藥劑學手段制備的納米粒、脂質體或囊泡作為藥物載體，表面修飾以凝集素的復合體。

本發明的特點是利用呼吸部粘膜和嗅粘膜表面糖基種類和數量的不同，選擇更能與嗅粘膜結合的凝集素修飾載藥系統，從而選擇性地延長載藥系統在鼻粘膜，尤其是嗅粘膜上的停留時間，更多地介導嗅粘膜對載藥系統的胞吞吸收，選擇性地增加藥物的腦內轉運；同時減少藥物的外周吸收，從而提高藥物對中樞疾病的預防、治療和診斷效果，降低全身性的毒副作用。

本發明所述的凝集素修飾的藥物傳遞系統，通過下述方法制備：

將凝集素修飾于藥物載體的表面，凝集素通過共價連接或非共價連接的方式與藥物載體連接。所述的凝集素的表面修飾方式是：在藥物載體制備完成后進行或將凝集素先與高分子材料共價連接后制備藥物載體。

本發明藥物傳遞系統經鼻腔給藥后能夠靶向傳遞、增加小分子化學藥物、診斷藥物、多肽蛋白藥物以及基因藥物傳遞入腦，在提高中樞預防、治療和診斷效果的同時減少外周系統的毒副作用。