[發(fā)明專利]右旋佐匹克隆中間體6－(5－氯－2－吡啶基)－5－羥基－7－氧代－6,7－二氫－5H－吡咯并[3,4－b]吡嗪的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200610013492.3
• 申請日: 2006-04-21
• 公開（公告）號: CN101058582A
• 公開（公告）日: 2007-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳昊;彭久合;張廣明
• 申請（專利權(quán)）人: 天津天士力集團(tuán)有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化學(xué)藥物中間體的制備方法，具體而言，是抗失眠藥右佐匹克隆的中間體6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羥基-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的制備方法。

背景技術(shù)

臨床用于失眠癥治療的藥物主要包括巴比妥類(第一代)、苯二氮類(第二代)及非苯二氮類(第三代)和中藥類。由于副作用大及易產(chǎn)生依賴性和耐受性等原因，第一代和第二代抗失眠藥的市場呈明顯下降趨勢。第三代非苯二氮類催眠藥能選擇性地作用于BZl受體，產(chǎn)生的遺留效應(yīng)相對較小，次晨極少產(chǎn)生″宿睡″現(xiàn)象，不影響次晨的精神活動和動作的機(jī)敏度，而且劑量較小，重復(fù)應(yīng)用也極少積聚，因此較為安全。由于非苯二氮類藥誘發(fā)停藥反應(yīng)的傾向不明顯，可以采用全新的″按需″用藥方案，目前已成為治療失眠癥的標(biāo)準(zhǔn)藥物。當(dāng)前，在國內(nèi)臨床應(yīng)用的非苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥物主要有唑吡坦、佐匹克隆和扎來普隆。

消旋佐匹克隆為第三代鎮(zhèn)靜催眠藥，由法國羅納普朗克樂安(Rhone-Poulenc?Rorer)公司于80年代中期在歐洲等80多個國家上市，用于治療睡眠紊亂。2004年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)右旋佐匹克隆(eszopiclone，Lunesta)上市，它是佐匹克隆(zopiclone)的單一異構(gòu)體。Lunesta的優(yōu)勢是其為第一個獲準(zhǔn)用于長期使用的失眠癥治療藥物，是首個可長期用于改善起始睡眠(難以入睡)和維持睡眠質(zhì)量(夜間覺醒或早間覺醒過早)的藥物。制備右旋佐匹克隆的方法之一是用酸性手性拆分劑拆分消旋佐匹克隆。6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羥基-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪為制備佐匹克隆的中間體，US3862149通過金屬硼氫化鉀在含水二氧六環(huán)(19∶1)中還原6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的5-位酮基制備了6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羥基-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪，其粗晶收率為70.3％，精制收率為90.6％，即總收率為63.7％。張雅芳等(中國藥物化學(xué)雜志1994，4，62～64)用類似的方法制備了6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羥基-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪，收率為64.1％。陳恒昌等(鄭州大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)1993，25，73～76)對此方法進(jìn)行了改進(jìn)，用含2％水的二氧六環(huán)溶解還原劑硼氫化鉀后滴加入6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的二氧六環(huán)溶液，收率77.5％。上述方法均只能得到中等收率的還原產(chǎn)物，且用含水二氧六環(huán)溶解金屬硼氫化物是具有一定的危險性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的還原方法，具有生產(chǎn)安全可靠、反應(yīng)收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好的特點。

本發(fā)明通過以下技術(shù)方案予以實施：

本發(fā)明以6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪為原料，在有機(jī)溶劑或含水有機(jī)溶劑中以酰氧基硼氫化鈉/鉀為還原劑，區(qū)域選擇性還原6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的5-位酮基，制備6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羥基-7-氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪。反應(yīng)過程如下：

其中，有機(jī)溶劑選自苯、氯代烷、己烷、乙腈；四氫呋喃；二氧六環(huán)中的一種或多種；優(yōu)選自苯、甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯；二氯甲烷、氯仿；正己烷或環(huán)己烷；乙腈；四氫呋喃；二氧六環(huán)中的一種或多種。用量為6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的3～50倍。

反應(yīng)溶劑還可以是上述有機(jī)溶劑同水組成的混合體系，二者重量比為100∶0.1～10；用量為6-(5-氯-2-吡啶基)-5，7-二氧代-6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡嗪的3～50倍。

還原劑為酰氧基硼氫化鈉或酰氧基硼氫化鉀，即一酰氧基硼氫化鈉/鉀、二酰氧基硼氫化鈉或三酰氧基硼氫化鈉/鉀；還原劑可以直接加入酰氧基硼氫化鈉或酰氧基硼氫化鉀，也可以通過硼氫化鈉或硼氫化鉀與有機(jī)酸在反應(yīng)體系中現(xiàn)場制備。