[發明專利]含有低溶解性藥物的壓縮的固體劑型和其制備方法

無效

• 申請號: 200580052334.2
• 申請日: 2005-12-22
• 公開（公告）號: CN101340896A
• 公開（公告）日: 2009-01-07
• 發明（設計）人: I·扎利特;M·科佩爾
• 申請（專利權）人: 特瓦制藥工業有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/16;A61K9/14;A61K31/216
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 張軼東;劉玥

為了獲得與現有技術中現有生產工藝和產品相似或者甚至更快的 溶解和吸附速率，本發明涉及促進差水溶性藥物溶解的方法。

發明背景

當口服服用固體劑型時，在多種情形中，在藥物可以發揮治療學 作用之前，藥物必須溶解在含水胃腸液中，例如溶解在患者胃中。壓 縮固體口服劑型，比如片劑、膠囊和囊片(即，膠囊形狀的片劑)中 重復存在的問題在于，一些劑型中的藥物的溶解速率限制它們的生物 有效性。該問題產生的原因在于多種藥物是在含水流體中具有低溶解 性的小有機分子。存在數種致力于解決可溶性差藥物的溶解性難題的 方法。

例如，可以對藥物自身進行改良。可以通過工藝操縱藥物的物理 形式，從而最優化藥物溶解的速率。在這些工藝中，與本發明最相關 的是粒徑的降低。固體的溶解速度通常可以取決于暴露于溶解介質的 表面積，并且因為給定質量的藥物的表面積通常與物質的粒徑成反比， 因此降低粉末或者顆粒物質的粒徑可以提高它的溶解速率。

當其有效時，粒徑降低通常通過增大暴露于溶解介質的表面積而 升高顆粒固體的溶解速率。然而，在提高壓縮固體劑型中的藥物的溶 解速率時，粒徑降低并不總是有效的。多種疏水性藥物在劑型制造工 藝期間具有聚集成較大顆粒和有效表面積總體降低的強烈趨勢。 Remington：The?Science?and?Practice?of?Pharmacy，20th?ed.656，657(A.R. Gennaro，ed.，Lippincott?Williams&Wilkins：Philadelphia?2000)，其在 此被引入作為參考，其包含“有效表面積”的概念和粒徑對溶解的影 響的更充分論述。由于聚集作用或者類似的作用，表面上已經被研磨 成細碎顆粒尺寸的藥物有時會顯示較大顆粒的溶解特性。

在制藥工業領域，藥物公司最近已經設法開發具有升高的藥物顆 粒表面積并且伴隨有增強的溶解速率和吸收作用的新一代產品。上述 產品通過多種方法獲得，包括生產納米顆粒(即，直徑小于1μm)的 制劑，制造通過親水聚合物穩定的無定形物質的穩定納米顆粒，和通 過制備含有表面活性劑的配合物經由這兩種物質的熔化來穩定小顆 粒。通常，新的制藥工業方法要面對兩個主要障礙。第一個障礙是將 藥物顆粒破碎成納米尺寸顆粒的技術/機械限制。第二個障礙是在劑型 中這些藥物物質的小顆粒的穩定化，無論這些顆粒是呈晶形，還是呈 無定形。

發明概述

本發明提供制備具有低水溶性的活性藥物成分(API)(即藥物) 的藥物制劑的方法，該方法包括

(A)將藥物固定在含有至少一種至少部分無定形的糖的強基質 上，優選所述糖基本上是無定形的或者完全是無定形的，從而獲得糖- 藥物基質；和

(B)研磨，優選強烈地研磨糖-藥物基質，從而獲得作為藥物制 劑的研磨的糖-藥物基質。

本發明的上述方法的固定步驟，即步驟(A)是通過以下方式進行 的：加熱任選地與至少一種惰性賦形劑的預混合或者預粒化的藥物和 至少一種至少部分無定形的糖的混合物，隨后進行冷卻。可替代地， 本發明上述方法的固定步驟是通過以下方式進行的：加熱任選地與惰 性賦形劑預混合或者預粒化的藥物和至少一種糖的混合物，隨后進行 冷卻，其中將至少一種糖轉化為至少一種至少部分無定形的糖。優選 地在加熱的同時混合藥物和糖。優選在上述方法的固定步驟，即步驟 (A)中獲得的“糖-藥物基質”是藥物顆粒在強基質中的均勻分散體。 然而，糖-藥物基質還可以是僅僅部分均質的，這并不背離本發明的精 神，但是，優選在固定步驟中獲得的糖-藥物基質是基本上均質的，所 述基本上均質的應當被理解為通過外觀檢查是均勻一致的。步驟(B) 涉及研磨，優選強烈研磨在步驟(A)中獲得的“糖-藥物基質”，例如， 通過使用粉碎研磨機進行研磨，例如Fitzmill^TM?Communitor(Fitzpatrick ″Knives″forward)。

在制備具有低水溶性藥物的藥物制劑的本發明方法的第一實施方 案中，象以下步驟(a)那樣進行步驟(A)和象以下步驟(b)那樣進 行步驟(B)，使得該實施方案包括

(a)在加熱的同時混合具有低水溶性的藥物(例如非諾貝特145 mg)與以下賦形劑，從而形成糖-藥物基質(其中所述藥物可以是已經 預先配混的配制的顆粒組合物)：