[發(fā)明專利]替米沙坦的藥用組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200580052116.9
• 申請日: 2005-11-22
• 公開（公告）號: CN101312714A
• 公開（公告）日: 2008-11-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: G·科拉特卡;E·齊斯曼
• 申請（專利權(quán)）人: 特瓦制藥工業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4184
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;林森

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有小于25％的水溶性稀釋劑的替米沙坦的藥用組合物。

發(fā)明背景

替米沙坦為化合物4′-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基]聯(lián)苯-2-甲酸的通用化學(xué)名。(CAS登錄號為144701-48-4)。替米沙坦的經(jīng)驗式為C₃₃H₃₀N₄O₂，和其分子量為514.63。由式I表示替米沙坦的分子結(jié)構(gòu)。

式I

替米沙坦為非肽類血管緊張素II受體(AT₁型)拮抗劑。美國食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)它用于高血壓的治療。它可單獨使用或和其它抗高血壓藥如氫氯噻嗪聯(lián)合使用。Boehringer?Ingelheim將替米沙坦以商品名美卡(替米沙坦)上市，可得到20、40和80mg口服片劑。替米沙坦的兩個專利列于FDA的電子橙皮書中，即美國專利第6,358,986號(″′986專利″)和美國專利第5,591,762號(″′762專利″)。

′986專利似乎描述替米沙坦及其生理學(xué)上可接受的鹽也可用于治療心機能不全、缺血性周圍循環(huán)障礙、心肌缺血(心絞痛)、糖尿病性神經(jīng)病、青光眼、胃腸疾病、膀胱疾病和用于預(yù)防心肌梗塞之后的心機能不全的發(fā)展。

除替米沙坦的上述治療應(yīng)用之外，′762專利公開了其它的治療應(yīng)用，包括治療糖尿病性腎病、肺部疾病例如肺水腫和慢性支氣管炎。它也公開了使用替米沙坦防止血管成形術(shù)之后的動脈再狹窄、血管手術(shù)之后的血管壁增厚和糖尿病性血管病?！?62專利還公開了考慮到血管緊張素對腦中乙酰膽堿和多巴胺釋放的作用，使用替米沙坦緩解中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂例如抑郁癥、阿爾茨海默病、帕金森綜合征、食欲過盛和認(rèn)知功能障礙。

替米沙坦為白色至灰白色的、無臭的結(jié)晶粉末。它幾乎不溶于水或pH?3至9的水溶液中，略溶于強酸中，除了它不溶于鹽酸中外。替米沙坦溶于強堿中。

一般而言，以其游離酸形式制備和提供替米沙坦。然而，如WO00/43370所述，晶狀替米沙坦似乎以具有不同熔點的兩種多晶型的形式存在。據(jù)報告在熱和濕氣的影響下，具有較低熔點的替米沙坦多晶型B不可逆地轉(zhuǎn)化成具有較高熔點的多晶型A。在pH?1至7的胃腸道生理pH范圍內(nèi)，這兩種形式似乎非常難溶于水性系統(tǒng)中。

已公布的美國專利申請2004/0110813A1描述：在包含分散于可溶性基質(zhì)中的3-50％替米沙坦的藥用組合物中，替米沙坦的溶解度可增加幾百倍，該可溶性基質(zhì)包含：a)堿性試劑，其中堿性試劑：替米沙坦的摩爾比等于1∶1至10∶1，b)表面活性劑或乳化劑，其量占最終組合物的約2-3％，c)25-70％的水溶性稀釋劑，和任選的0-20％的另外的賦形劑和/或助劑。

本發(fā)明涉及包含替米沙坦的藥用組合物，在該藥用組合物中提高了替米沙坦的溶解度，和其中該組合物包含小于25％的水溶性稀釋劑。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供包含以下組分的藥用組合物：a)替米沙坦化合物，b)表面活性劑，c)堿性試劑，和d)選自水溶性和水不溶性稀釋劑的至少一種稀釋劑，其中以組合物的總重量計，藥用組合物包含少于25％的水溶性稀釋劑。優(yōu)選藥用組合物包含至少一種水不溶性稀釋劑，優(yōu)選為微晶纖維素。

意外地是已確定：當(dāng)以組合物的重量計，水溶性稀釋劑的量占小于25％時，本發(fā)明含替米沙坦的藥用組合物提供足夠用于生理環(huán)境的替米沙坦溶解度。替米沙坦從所述藥用組合物中釋放，并具有足夠用于胃腸微酸性和中性pH部位吸收的溶解度。在本發(fā)明的一個實施方案中，藥用組合物在中性pH的水溶液中的溶出度在45分鐘內(nèi)溶出至少80％的包含于其中的替米沙坦。優(yōu)選在這樣的水溶液中至少80％的替米沙坦在30分鐘內(nèi)從藥用組合物中溶出，最優(yōu)選在這樣的水溶液中至少80％的替米沙坦在20分鐘內(nèi)從藥用組合物中溶出。

在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供包含以下組分的藥用組合物：約12.5％至約15.5％重量的替米沙坦；約40％至約70％重量的微晶纖維素；約2.0％至約3.5％重量的表面活性劑，優(yōu)選泊洛沙姆188；約9％至約12％重量的堿性試劑，優(yōu)選葡甲胺；約1.0％至約1.5％重量的粘合劑；約7.5％至約10％重量的崩解劑；約0％至17％重量的水溶性填充劑和約0.5％至約1％重量的潤滑劑，所有重量百分比均基于藥用組合物的總重量。