[發(fā)明專利]經(jīng)口吸收的藥物制劑和用藥方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200580052076.8
• 申請日: 2005-11-30
• 公開（公告）號: CN101309668A
• 公開（公告）日: 2008-11-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 穆罕默德·瓦西格·塔希爾·卡齊;安娜·E.·格盧斯金
• 申請（專利權(quán)）人: 健樂克斯醫(yī)藥公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K38/28;A61M11/00
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 景全斌

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及穿越口腔膜(例如頰粘膜和咽粘膜)有效遞送藥物因子 的藥物制劑，施用該藥物制劑的方法以及包括該藥物制劑的定量分送器。

背景技術(shù)

近年來在致力于獲得安全、有效的藥物因子，特別是例如多肽和蛋 白質(zhì)的大分子藥物因子的經(jīng)口制劑方面只取得了非常小的進(jìn)展。研發(fā)經(jīng) 口制劑的困難包括低的內(nèi)通透性、腔體和細(xì)胞的酶降解、快速清除，以 及在胃腸(GI)道中的化學(xué)不穩(wěn)定性。在傳統(tǒng)的小的有機(jī)藥物分子上克服這 些困難獲得成功的藥物學(xué)方法難以轉(zhuǎn)移至有效的大分子制劑上。

針對非常大的分子藥物的各種非注射用藥途徑的開發(fā)極少有進(jìn)展或 沒有獲得成功。口腔和鼻腔引起人們特別的興趣。分子穿透口腔粘膜的 能力呈現(xiàn)出與分子大小、脂溶性和多肽蛋白的離子化有關(guān)。小于1000道 爾頓的分子呈現(xiàn)出快速地穿越口腔粘膜。隨著分子大小的增加，分子穿 透性迅速地下降。脂溶性化合物比非脂溶性分子更有穿透性。當(dāng)分子為 非離子化或電荷為中性時，吸收達(dá)到最大化。荷電分子因而對經(jīng)口腔粘 膜吸收帶來了最大的挑戰(zhàn)。

大多數(shù)蛋白質(zhì)藥物分子是分子量超過5500道爾頓的非常大的分子。 除了分子大，這些分子通常具有非常低的脂溶性，經(jīng)口腔或肺粘膜不容 易被吸收。促進(jìn)大分子(本文限定為平均分子量＞1000道爾頓)穿過生物 膜吸收或轉(zhuǎn)移的物質(zhì)在本領(lǐng)域被定義為“增強(qiáng)劑”或“吸收輔助劑”。這些化 合物通常包括螯合劑、膽汁鹽、脂肪酸、合成的親水和疏水化合物，可 生物降解的多聚化合物。許多增強(qiáng)劑缺乏令人滿意的安全特性，該特性 涉及到刺激、降低屏障功能、損害粘液纖毛的清除保護(hù)機(jī)制。

一些增強(qiáng)劑，特別是涉及膽汁鹽和一些蛋白增溶劑的增強(qiáng)劑發(fā)出非 常苦的和令人不悅的味道。這使得它們幾乎不可能日常為人類使用。試 圖解決涉及基于膽汁鹽的遞送系統(tǒng)的味道問題的幾種方法包括頰粘膜貼 片、雙層藥片、控釋藥片、蛋白酶抑制劑的使用和各種聚合體基質(zhì)。但 是，這些技術(shù)可能不能以需要的濃度遞送大分子藥物。另外，薄膜貼片 分送器導(dǎo)致口中嚴(yán)重的組織損害。

經(jīng)口、鼻、直腸和陰道途徑使用單一的膽汁酸或增強(qiáng)劑結(jié)合蛋白酶 抑制劑和可生物降解的聚合材料的其他嘗試通常相似地不能達(dá)到所述藥 物的治療水平。單一的增強(qiáng)劑通常難以針對使藥物分子在通過粘膜通過 的時間松開在口、鼻、直腸和陰道腔體中的緊密的細(xì)胞連接而不發(fā)生進(jìn) 一步的降解。這些問題使得許多系統(tǒng)的應(yīng)用不切實(shí)際。

因此，仍然存在著對有助于口腔給藥，特別是包括大分子藥物因子 的治療制劑的需要。同時需要使用該制劑的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明通過提供經(jīng)口腔粘膜吸收的藥物制劑解決了上述需要，所述 制劑包括有效量的(a)混合膠束形式的大分子藥物因子，(b)三羥基氧化膽 烷氨基乙酸(trihydroxyoxocholanyl?glycine)或其鹽，(c)甘油和(d)適合 的溶劑。

在本發(fā)明制劑中，三羥基氧化膽烷氨基乙酸及其鹽，和甘油是膠束 形成的化合物。優(yōu)選地，三羥基氧化膽烷氨基乙酸的鹽為甘膽酸鈉。

藥物制劑可以進(jìn)一步包括至少一種另外的膠束形成的化合物，所述 化合物選自包括下列物質(zhì)的組：堿金屬烷基硫酸鹽、聚氧化乙烯和聚氧 化丙烯的嵌段共聚物、單油酸酯、聚氧化乙烯醚、聚甘油、卵磷脂、透 明質(zhì)酸、羥基乙酸、乳酸、甘菊提取物、黃瓜提取物、油酸、亞油酸、 亞麻酸、油酸單甘油酯、單月桂酸酯、琉璃苣油、月見草油、薄荷醇、 賴氨酸、聚賴氨酸、三油精、聚多卡醇烷基醚、鵝脫氧膽酸鹽、脫氧膽 酸鹽、堿金屬水楊酸鹽(例如，水楊酸鈉)、制藥學(xué)上可接受的乙二胺四 乙酸鹽(例如，乙二胺四乙酸二鈉)、和它們在制藥學(xué)上可接受的鹽和類 似物。

在另一個實(shí)施方案中，至少一種另外的膠束形式的化合物選自包括 下列物質(zhì)的組：堿金屬烷基硫酸鹽、聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共 聚物、單油酸酯、聚氧化乙烯醚、卵磷脂、油酸、聚甘油、鵝脫氧膽酸 鹽、脫氧膽酸鹽、乳酸、和它們在制藥學(xué)上可接受的鹽和類似物。

在一個實(shí)施方案中，膠束形成的化合物包括(1)堿金屬烷基硫酸鹽 和聚氧化乙烯山梨聚糖單油酸酯中的至少一種，以及(2)聚氧化乙烯和 聚氧化丙烯的嵌段共聚物。

單油酸酯優(yōu)選為聚氧化乙烯山梨聚糖單油酸酯，以及更優(yōu)選地，(x)- 山梨聚糖單-9-十八碳烯酸酯聚(氧化-1，2-乙二基)單油酸酯(例如，稱為 聚山梨醇酯80，結(jié)合商標(biāo)名TWIN?80出售的表面活性劑)。