[發(fā)明專利]5,6－二甲基噻吩并[2,3－DI]嘧啶衍生物，其制備方法和用于抗病毒的包含其的藥物組合物

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200580051638.7
• 申請(qǐng)日: 2005-09-23
• 公開（公告）號(hào): CN101268081A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓哲奎;尹正赫;金南斗;金振婀
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 依柯斯制藥
• 主分類號(hào): C07D495/04
• 分類號(hào): C07D495/04
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 王旭

【技術(shù)領(lǐng)域】

本發(fā)明涉及用作抗病毒劑的5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物，并且更具體涉及用于預(yù)防和治療丙型肝炎的藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的新的對(duì)于丙型肝炎病毒的增殖具有優(yōu)異抑制作用的5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物。

【背景技術(shù)】

丙型肝炎病毒(HCV)是屬于黃病毒家族的含膜病毒。其基因組是(+)-RNA(正鏈RNA)，其長(zhǎng)度為9.6kb并且表達(dá)由3,010個(gè)氨基酸組成的多蛋白(poly-protein)。所述多蛋白由它的宿主細(xì)胞和病毒的酶分成3個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)和6個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)。

HCV基因組的5’和3’末端具有非翻譯的區(qū)域，其中幾乎全部基因型的堿基序列是高度保守的。在5’末端的330-341個(gè)核苷酸，和在3’末端的多聚腺苷酸下游的98個(gè)核苷酸，是最近發(fā)現(xiàn)的，認(rèn)為其在病毒的RNA復(fù)制和翻譯中起重要作用。病毒基因組的氨基末端構(gòu)成病毒的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，核心，E1和E2，并且其余區(qū)域構(gòu)成非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)。核心基因由病毒殼體蛋白質(zhì)組成，并且E1和E2由病毒外殼蛋白組成。這些蛋白質(zhì)通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的信號(hào)肽酶相互釋放。非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)是由絲氨酸蛋白酶NS3和輔因子NS4A加工的。NS5B是作為RNA-依賴的RNA聚合酶起作用的酶并且在病毒復(fù)制中是最重要的。

通過輸血和社區(qū)獲得的感染而發(fā)生HCV感染，并且有報(bào)道約70％的HCV感染是由腎透析引起的。已知，約20％的HCV感染在5年內(nèi)引起伴隨著肝硬化的急性肝炎，并且發(fā)展成肝癌(見Davis等，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(New.Engl.J.Med.)，321，1501，1989；Alter等，在肝臟病學(xué)中的當(dāng)前觀點(diǎn)(Current?Perspective?in?Hepatology)中，第83頁，1989)。這樣一種高的慢性感染率在RNA病毒中是罕見的，并且顯示HCV是引起高比例肝癌的介體。關(guān)于HCV的連續(xù)感染的機(jī)理還沒有研究。最近，由輸血引起的HCV感染已經(jīng)顯著降低了，因?yàn)镠CV試驗(yàn)對(duì)于全部血液是充分進(jìn)行的，然而，社區(qū)獲得的HCV感染還沒有被控制，并且因而成為重要的世界范圍的問題。

在流行病學(xué)方面，HCV是世界范圍均勻分布的，不像HBV，并且報(bào)道世界人口的1.5-2％具有HCV-感染。HCV感染發(fā)展成慢性肝炎，并且HCV感染發(fā)展成肝硬化和肝癌的可能性顯著高于乙型肝炎的感染。因?yàn)楸透窝撞《景凑辗诸悓W(xué)屬于完全不同于乙型肝炎病毒的病毒家族，不可以用乙型肝炎病毒疫苗預(yù)防丙型肝炎病毒。并且，雖然嘗試用α-IFN治療丙型肝炎病毒，但是對(duì)于α-IFN的反應(yīng)根據(jù)丙型肝炎病毒的基因型而顯著變化，并且該治療方法的效果非常不顯著。特別地，在被感染的許多人具有的基因型1b的情況下，α-IFN的治療效果最不顯著。

因?yàn)樵?989年首次通過克隆分離了HCV的RNA基因組，所以已經(jīng)進(jìn)行了許多關(guān)于HCV的研究，但是還沒有開發(fā)針對(duì)HCV的有效治療藥物。作為針對(duì)HCV感染的治療劑，當(dāng)前使用與抗病毒藥物利巴韋林組合的干擾素，但是它具有不顯著的效果，因?yàn)樗哂械偷闹斡什⑶绎@示副作用。因而，需要用于治療和預(yù)防HCV感染的另外化合物。

因此，本發(fā)明人努力開發(fā)了具有低副作用和毒性并且顯示優(yōu)異的針對(duì)HCV的抗病毒活性的化合物，并且，因而，發(fā)現(xiàn)在下面由式1表示的5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物對(duì)于HCV的增殖具有優(yōu)異的抑制作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

【技術(shù)問題】

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于制備5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物的方法。

本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供用于預(yù)防和治療丙型肝炎的藥物組合物，所述藥物組合物含有5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物并且對(duì)于丙型肝炎病毒(HCV)的增殖具有優(yōu)異的抑制作用。

【技術(shù)方案】

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物。

并且，本發(fā)明提供用于制備5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物的方法。

另外，本發(fā)明提供用于預(yù)防和治療丙型肝炎的藥物組合物，所述藥物組合物含有5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物并且對(duì)于丙型肝炎病毒(HCV)的增殖具有優(yōu)異的抑制作用。

【有益效果】

根據(jù)本發(fā)明的新的5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物具有抑制丙型肝炎病毒增殖的優(yōu)異效果并且還具有低毒性。因而，這些化合物可以用作預(yù)防和治療丙型肝炎的藥劑。

【最佳方式】