[發明專利]用于治療性干預的Y2選擇性受體激動劑

無效

• 申請號: 200580051631.5
• 申請日: 2005-09-21
• 公開（公告）號: CN101268096A
• 公開（公告）日: 2008-09-17
• 發明（設計）人: T·施瓦茨;F·王
• 申請（專利權）人: 7TM制藥聯合股份有限公司
• 主分類號: C07K14/435
• 分類號: C07K14/435;C07K14/705;A61K38/17;A61K8/00;A61P3/04;A61P9/00;A61P19/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 張宜紅

發明領域

本發明涉及相對于Y1和Y4受體而言，可作為Y2選擇性激動劑的肽或肽 化合物，和它們在治療因Y2受體激活所致疾病中的應用，例如治療肥胖和超 重以及認為這些是致病因素的和誘導血管生成的疾病。

發明背景

PP-折疊肽家族-NPY(神經肽Y)(人序列-SEQ?ID.No：1)、PYY(肽YY)(人 序列-SEQ?ID.No：2)和PP(胰腺多肽)(人序列-SEQ?ID.No：3)是天然分泌的同源 性、36個氨基酸的C-末端酰胺化的肽，這些肽的特征是含有共同的三維結構 -PP-折疊，該結構即使在稀釋的水溶液中也出人意料地穩定并且對這些肽的受 體識別至關重要。

NPY是在中樞和外周神經系統各部分中具有多種作用的分布極廣的神經肽， 通過人體中一些不同的受體亞型，Y1、Y2、Y4和Y5起作用。主要的NPY受體 是Y1受體和Y2受體，Y1受體一般是傳輸NPY神經元“沖動”的突觸后受體， Y2受體一般是突觸前抑制性受體。該情況也見于下丘腦，下丘腦中也表達黑皮素 受體拮抗劑/反向激動劑AgRP(野灰相關肽)的NPY神經元在弓形核的刺激(傳入) 支中起基礎“傳感”神經元作用。因此，在該控制食欲和能量消耗的“傳感核”中， NPY/AgRP神經元與抑制性POMC/CART神經元一起監控機體的激素和營養狀 態，因為這些神經元是長期調節劑如瘦蛋白和胰島素，和短期調節劑如生長素 釋放肽和PYY(見下文)的靶點。刺激性NPY/AgRP神經元也凸入例如下丘腦的 室旁核中，認為該處其突觸后靶受體是Y1和Y5受體。就增進食物攝入而言， NPY是已知最強效化合物，因為嚙齒類動物經腦室內(ICV)注射NPY后將不斷 進食直至飽撐。NPY/AgRP神經元的AgRP作用主要是作為4型黑皮素受體 (MC-4)的拮抗劑，能阻斷POMC衍生肽(主要是aMSH)對該受體的作用。由于 MC4受體信號起到進食抑制劑作用，AgRP的作用與NPY的一樣是一種進食刺 激信號(即，對抑制作用的抑制)。在NPY/AGRP神經元上發現了抑制性突觸前 Y2受體，該受體是局部釋放的NPY以及腸激素PYY(另一種PP-折疊肽)二者 的靶點。

PYY在進食期間從小腸遠端和結腸部位的腸道-內分泌細胞釋放(與食物中的 卡路里含量成比例)，作用于胃腸道的外周(神經)功能和中樞(神經)，是一種飽食信 號。就外周(神經)而言，認為PYY的功能是上胃腸道蠕動、胃酸和胰腺外分泌的 抑制劑(回腸中斷(illeal?break))。就中樞(神經)而言，認為PYY主要作用于弓形核 NPY/AgRP神經元的突觸前抑制性Y2受體，認為其可通過血液接近該受體 (Batterham等，2002?Nature?418：650-4)。該肽釋放為PYY1-36，但其進入血循環 的部分(約50％)為PYY3-36，PYY3-36是二肽基肽酶-IV的降解產物，該酶能切除 此肽的N-末端二肽，前提是如所有三種PP-折疊肽-PP、PYY和NPY那樣，其二 位為Pro或Ala(Eberlein等，1989?Peptides?10：797-803)。因此，血循環中的PYY 是作用于Y1和Y2受體的PYY1-36和對Y1、Y4和Y5受體的親和力低于Y2受 體的PYY3-36的混合物。