[發明專利]制備PPARδ的配體的方法和用于制備該配體的中間化合物

無效

• 申請號: 200580050034.0
• 申請日: 2005-05-07
• 公開（公告）號: CN101193876A
• 公開（公告）日: 2008-06-04
• 發明（設計）人: 姜憲中;咸政熚
• 申請（專利權）人: 姜憲中
• 主分類號: C07D277/26
• 分類號: C07D277/26
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司
• 代理人: 丁香蘭;謝栒

技術領域

本發明涉及制備式(I)噻唑衍生物的方法，所述噻唑衍生物能激活人過氧化物酶體增殖物激活受體的δ亞型(hPPARδ)。本發明還涉及用來制備上述式(I)化合物的中間化合物：式(II)、(IV)、(X)、(XI)和(XII)化合物。

背景技術

特別是2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]苯氧基}乙酸(下文中稱之為“GW501516”)等式(I)噻唑衍生物在動物模型中對肥胖癥顯示出優異的治療效果(Cell?2003，113，159)，并且在動物實驗(Proc.Natl.Acad.?USA?2001，98，5306)和臨床試驗中通過有效增加高密度脂蛋白(HDL)和減少低密度脂蛋白(LDL)證實了其在心血管病方面的有效性。制備所述物質的方法已在PCT公報WO?01/00603A1、Bioorg.Med.?Chem.Lett.2003，13，1517和J.?Chem.Org.2003，68，9116中公開，其中GW501516(13)按下述反應圖式(1)所示制備。(4-巰基-3-甲基苯氧基)乙酸甲酯(7)從起始原料4-羥基-3-甲基苯乙酮(1)經6步合成；5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基)-苯基)噻唑(11)由4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(8)經3步而制得；將化合物(7)與化合物(11)在過量碳酸銫的存在下偶合以得到GW501516的甲酯(12)，然后用1?N的氫氧化鋰處理所述酯，得到GW501516。

反應圖式(1)

作為一種可選擇的GW501516的合成方法，如下述反應圖式(2)所示，公開了通過向鄰甲酚(14)引入乙酸乙酯基團，將所得的化合物(15)與磺酰氯反應，在酸性條件下用錫(Sn)還原所得的化合物(16)以形成(4-巰基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(17)，將化合物(17)與5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑(11)和過量的碳酸銫一起反應以得到GW501516的乙酯中間體(18)，并用1N的氫氧化鋰脫除中間化合物的酯基，可以制得GW501516化合物(13)。

反應圖式(2)

作為另一種可選擇的GW501516的合成方法，如下述反應圖式(3)所示，公開了通過將鄰甲酚在溴存在下與硫氰酸鈉反應，將所得的化合物用氫化鋰鋁還原以形成4-巰基-2-甲基苯酚(20)，將化合物(20)依次與5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑(11)和溴乙酸甲酯反應以制得GW501516的乙酯中間體(12)，并用2M的氫氧化鋰脫除中間化合物的酯基，可以制得GW501516化合物(13)

反應圖式(3)

發明內容

雖然已知上述化合物(13)在動物模型中治療肥胖癥以及在臨床試驗中治療與膽固醇代謝有關的疾病有優異的功效，但所述化合物的制造方法并不令人滿意，因而不具成本效益。也就是說，

1)反應圖式(1)的制造方法由1?2步組成，并且其總產率低達2％。因此，由于它的產品得率太低，不適合將其用于工業。

2)反應圖式(1)的制造方法包括三步在高溫回流16小時的回流步驟，得到最終產物耗時長。

3)在反應圖式(2)中所用的錫(Sn)粉對濕氣非常不穩定，并且錫是易燃金屬，因此將其以工業規模使用是非常危險的。

4)在反應圖式(2)中使用的過量的錫(Sn)粉可能導致環境污染。

5)在反應圖式(3)中所用的溴(Br₂)可能導致環境污染。

6)在反應圖式(1)、(2)或(3)中，化合物(11)與化合物(7)、(17)或(20)反應需要單獨的另一個步驟，并且使用了過量的非常規無機堿碳酸銫，反應時間也比較長。

7)在反應圖式(1)或(2)中，用1?N氫氧化鋰水解甲酯或乙酯的步驟需要約16小時的較長的反應時間，其產率低達60％。

8)在反應圖式(1)、(2)或(3)中，作為中間化合物得到的(4-巰基-2-甲基苯氧基)乙酸甲酯或乙酯(7)、(17)或4-巰基-2-甲基苯酚(20)不穩定，因此各化合物容易變為二硫化物，導致總反應產率降低。

在這種情況下，本領域需要能簡便和低成本地制備上述化合物的新方法。