[發(fā)明專利]包含埃坡霉素的組合物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200580048632.4
• 申請日: 2005-12-20
• 公開（公告）號: CN101137364A
• 公開（公告）日: 2008-03-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: O·雷爾;M·倫茨;A·薩克塞;C·施普倫格;J·湯姆森;A·烏弗雷西特
• 申請（專利權(quán)）人: 拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/429
• 分類號: A61K31/429;A61K47/40;A61K9/00;A61P35/00;A61P43/00
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 張曉威

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于制備埃坡霉素的藥物制劑的方法及適于非腸道給藥比如靜脈內(nèi)給藥的組合物。

發(fā)明背景

埃坡霉素屬于具有細胞毒效應(yīng)的天然種類的物質(zhì)，其可經(jīng)非腸道給藥。可惜的是，對于開發(fā)作為藥劑而言，該天然物質(zhì)在化學(xué)上或代謝上不是足夠穩(wěn)定的。在埃坡霉素主鏈中的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)使得該分子易于降解，尤其是在較高pH值，比如高于中性pH時。而且，埃坡霉素為高親脂性物質(zhì)，實際上不溶于水，其導(dǎo)致該類化合物尤其難于靜脈內(nèi)給藥。非腸道給藥的制劑需要埃坡霉素完全溶于與生理性液體比如血液相容的溶劑中。

為了制備可用的新的埃坡霉素衍生物，已經(jīng)進行了一些努力，所述衍生物對于開發(fā)藥劑而言在化學(xué)上和代謝上都足夠穩(wěn)定。而且，所述埃坡霉素衍生物應(yīng)當(dāng)在其治療范圍、其作用的選擇性和/或不期望的毒性副作用和/或其活性強度方面優(yōu)于天然的衍生物。WO00/66589描述了這樣優(yōu)越的埃坡霉素，其中在WO00/66589的第一頁上描述的埃坡霉素的碳原子6上具有烯基、炔基或環(huán)氧基。然而，這樣的增加的側(cè)鏈?zhǔn)沟眠@些埃坡霉素在溶劑中更親脂且可濕性更差，從而導(dǎo)致藥物的配制成為藥物領(lǐng)域技術(shù)人員的甚至更大的挑戰(zhàn)。

已經(jīng)描述了用于增加微溶于水的藥物的溶解度以便制備腸胃外相容性制劑的幾種方法。US6,407,079(Janssen?Pharma)描述了可注射的制劑，其中將部分醚化的β-環(huán)糊精(羥乙基醚、羥丙基醚、二羥丙基醚、甲基醚或乙基醚)加入到在水中不穩(wěn)定的或僅微溶的藥物中。得到的包合物比藥物本身更可溶于水。

作為用于水不溶性藥物的增溶劑使用的磺烷基醚環(huán)糊精及其衍生物之前描述于US5,376,645和US5,134,127中。

WO99/396945描述了配制成作為輸注濃縮物或作為冷凍干燥組合物的A型和B型的埃坡霉素。給藥前，應(yīng)當(dāng)將所述埃坡霉素溶于特定的溶劑中，比如PEG/水混合物、丙二醇/水或乙醇/水。通過應(yīng)用這樣的溶劑混合物顯著地增加了埃坡霉素的溶解性。β-環(huán)糊精或甘露醇作為填充賦形劑加入。

WO2004/032866描述了冷凍干燥組合物，其包含埃坡霉素(優(yōu)選埃坡霉素D)和包括磺烷基醚環(huán)糊精在內(nèi)的β-環(huán)糊精。

埃坡霉素及其衍生物的制備根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進行，如其在下述文獻中被描述的，例如：DE19907588、WO98/25929、WO99/58534、WO99/2514、WO99/67252、WO99/67253、WO99/7692、EP99/4915、WO00/1333、WO00/66589、WO00/49019、WO00/49020、WO00/49021、WO00/71521、WO00/37473、WO00/57874、WO01/92255、WO01/81342、WO01/73103、WO01/64650、WO01/70716、US6204388、US6387927、US6380394、US02/52028、US02/58286、US02/62030、WO02/32844、WO02/30356、WO02/32844、WO02/14323和WO02/8440。本發(fā)明的特別重要的埃坡霉素可以根據(jù)WO00/66589制備。

本發(fā)明的一個目的是提供一種組合物，其包含一種埃坡霉素衍生物，且其意在用于非腸道給藥，優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥。所述組合物應(yīng)當(dāng)在儲藏期間是穩(wěn)定的，至少埃坡霉素是穩(wěn)定的，且如有必要，應(yīng)當(dāng)通過加入與血液相容的且適于非腸道給藥的溶劑，而無需加入表面活性劑和有機溶劑來復(fù)制(reconstitute)。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及包含埃坡霉素的非腸道劑型及其制備，在其制備中，最終劑型或制備方法滿足下述特征：

·埃坡霉素在液體中的快速溶解，所述液體可在冷凍干燥條件期間除去，以便限制溶解過程中完整的埃坡霉素的損失。

·不釋放完整的埃坡霉的液體埃坡霉素組合物的冷凍干燥

·冷凍干燥物足夠硬。

·冷凍干燥塊在生理學(xué)可接受的溶劑中的完全且快速溶解，以便形成準(zhǔn)備給藥或再用適宜的生理學(xué)可接受的溶劑稀釋的復(fù)制組合物。

·至少就埃坡霉素的穩(wěn)定性而言的化學(xué)穩(wěn)定的冷凍干燥組合物。

·物理穩(wěn)定的冷凍干燥組合物。

·至少就埃坡霉素的穩(wěn)定性而言的化學(xué)穩(wěn)定的復(fù)制溶液。

·物理穩(wěn)定的復(fù)制溶液

·埃坡霉素在冷凍干燥塊和/或復(fù)制溶液中的高濃度