[發明專利]吡唑并[1,5－A]嘧啶腺苷A2a受體拮抗劑

無效

• 申請號: 200580048238.0
• 申請日: 2005-12-19
• 公開（公告）號: CN101119998A
• 公開（公告）日: 2008-02-06
• 發明（設計）人: M·C·克拉斯比;S·查卡拉曼尼爾;B·R·諾伊斯塔德特;X·高
• 申請（專利權）人: 先靈公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P25/00;A61P25/16;A61P25/18
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;林森

背景

本發明涉及取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶腺苷A_2a受體拮抗劑；所述 化合物治療中樞神經系統疾病尤其帕金森氏病的用途；和含所述化 合物的藥用組合物。

已知腺苷是多種生理功能的內源性調節劑。在心血管系統水平 上，腺苷是強血管舒張劑和心抑制劑。在中樞神經系統中，腺苷引 起鎮靜、抗焦慮和抗癲癇作用。在呼吸系統中，腺苷引起支氣管收 縮。在腎水平上，它發揮雙相作用，在低濃度下引起血管收縮，而 在高劑量下引起血管舒張。腺苷在脂肪細胞中起脂解抑制劑作用， 對血小板起抗凝血作用。

腺苷作用由不同膜特異性受體相互作用介導，這些受體屬于與 G蛋白偶聯的受體家族。生物化學和藥理學研究以及分子生物學進 展，使至少4種腺苷受體亞型得到鑒定：A₁、A_2a、A_2b和A₃。A₁和 A₃親和力強，它們抑制腺苷酸環化酶活性，而A_2a和A_2b親和力弱， 它們刺激相同酶的活性。還鑒別了能作為拮抗劑與A₁、A_2a、A_2b和 A₃受體相互作用的腺苷類似物。

A_2a受體的選擇性拮抗劑具有藥理學意義，因為它們的副作用水 平低。在中樞神經系統中，A_2a拮抗劑可能具有抗抑郁性質和刺激認 知功能。此外數據表明，存在于基底神經節的A_2a受體密度高，已知 基底神經節對運動控制很重要。因此，A_2a拮抗劑可改善因神經變性 疾病例如帕金森氏病、早老性癡呆中的老年癡呆和器質性精神病所 致運動原損傷。

發現某些黃嘌呤類化合物是A₁受體選擇性拮抗劑，并發現黃嘌 呤和非黃嘌呤化合物對A_2a具有高親和力，并對A_2a與A₁有不同程度 的選擇性。某些咪唑并-(imidazolo-)和吡唑并-(pyrazolo-)取代的三唑 并嘧啶腺苷A_2a受體拮抗劑已在例如WO?95/01356；WO?97/05138； 和WO?98/52568中公開。2001年5月24日提交的美國專利09/207,143 公開了某些吡唑-1-基取代的三唑并嘧啶腺苷A_2a受體拮抗劑。2001 年10月15日提交的美國專利臨時申請60/329,567公開了某些咪唑-1- 基取代的三唑并嘧啶腺苷A_2a受體拮抗劑。美國專利5,565,460公開 某些作為抗抑郁藥物的三唑并三嗪；歐洲專利0976753和WO 99/43678公開了某些作為腺苷A_2a受體拮抗劑的三唑并嘧啶；WO 01/17999公開了某些作為腺苷A_2a受體拮抗劑的三唑并吡啶。

發明概述

本發明涉及結構式I代表的化合物或其藥學上可接受的鹽

其中：

A為亞烷基、R¹⁶-亞芳基、R¹⁶-亞環烷基或R¹⁶-雜芳二基；

X為-C(O)-或-S(O)₂-；

R¹為烷基或環烷基；

R²為氫、鹵素或-CN；

R³為氫或烷基；

R⁴為氫、烷基、烷氧基、羥基烷基、-烷基(allkyl)-NR¹⁴R¹⁵、環 烷基、雜環烷基、烷基取代的雜環烷基、R⁸-芳基烷基或R⁸-雜芳基烷 基；