[發(fā)明專利]用二乙烯基砜交聯(lián)透明質(zhì)酸的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200580047101.3
• 申請日: 2005-11-24
• 公開（公告）號: CN101107270A
• 公開（公告）日: 2008-01-16
• 發(fā)明（設計）人: 范妮·朗金;卡迪賈·施瓦科－阿布戴爾拉奧尤
• 申請（專利權(quán)）人: 諾維信生物聚合物公司
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;C08J3/075;A61K8/00;A61K9/48;A61K47/36;A61L15/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 吳培善;封新琴

發(fā)明背景

本發(fā)明涉及一種制備用于化妝品、生物醫(yī)學和制藥應用的改性透明質(zhì) 酸(HA)、特別是交聯(lián)的HA的方法。

透明質(zhì)酸(HA)是屬于非硫酸化糖胺聚糖類別的天然和線性碳水化合物 高分子。其由β-1，3-N-乙?；咸前泛挺?1，4-葡糖醛酸重復的二糖單元組成， 分子量(MW)高達6MDa。HA存在于透明軟骨、滑液關節(jié)流體、和皮膚組 織(真皮和表皮二者)中。HA可以從天然組織包括脊椎動物的結(jié)締組織中、 從人臍帶中和從雞冠中提取。但是，目前優(yōu)選通過微生物方法制備HA，以 使傳播傳染物的潛在風險最小化，和增加產(chǎn)品均勻性、質(zhì)量和可用性(WO 03/0175902、Novozymes)。

已確認了體內(nèi)HA的許多功能。其在生物有機體中起到重要的功能，作 為用于許多組織如皮膚、腱、肌肉和軟骨的細胞的機械載體。HA參予到關 鍵的生物過程中，如組織的潤濕，和潤滑過程。也懷疑其在大量生理機能 中起作用，如粘附、成長、細胞運動性、癌癥、血管發(fā)生、和創(chuàng)傷愈合。 由于HA的獨特物理與生物性能(包括粘彈性、生物相容性、生物降解性)， 在化妝品、眼科學、風濕病學、給藥、創(chuàng)傷愈合和組織工程之內(nèi)的寬范圍 現(xiàn)有與發(fā)展中的應用中使用了HA。HA在一些這些應用中的用途受限于這 樣的事實，HA在室溫、即約20℃下溶于水，其被體內(nèi)的透明質(zhì)酸酶快速降 解，且其難以加工成生物材料。由此，已提出了HA的交聯(lián)，由此改進HA 的物理與機械系能和其體內(nèi)停留時間。

US4,582,865(Biomatrix?Inc.)描述了HA的交聯(lián)凝膠的制備，單獨地或 者與其它親水性聚合物混合地，使用二乙烯基砜(DVS)作為交聯(lián)劑。利用多 官能環(huán)氧化物制備交聯(lián)的HA或其鹽公開于EP?0161887B1。用于通過共價 鍵交聯(lián)HA的其它二-或多-官能試劑包括甲醛(U.S.4,713,448、Biomatrix Inc.)，聚氮丙啶(WO03/089476A1、Genzyme?Corp.)，L-氨基酸或L-氨基酯 (WO2004/067575、Biosphere?S.P.A.)。也已報道了碳二亞胺來交聯(lián)HA(US 5,017,229、Genzyme?Corp.；US6,013,679、Anika?Research，Inc)。US4,957,744 中公開了用脂肪醇全部或部分交聯(lián)的HA的酯，和這種偏酯與無機或有機堿 的鹽。

發(fā)明概述

本發(fā)明所要解決的問題是如何制備具有改進的性質(zhì)的基于透明質(zhì)酸的 水凝膠，如更高的均質(zhì)性、增強的柔軟性、和/或更容易的可注射性。

通過本發(fā)明的方法制得的交聯(lián)的凝膠，相對于標準DVS交聯(lián)的HA-水 凝膠，顯示增強的均質(zhì)性和增強的柔軟性。如實施例中所示，由本發(fā)明方 法獲得的凝膠也更容易通過注射器注射。

由此，一方面，本發(fā)明涉及一種制備包含由二乙烯基砜(DVS)交聯(lián)的透 明質(zhì)酸或其鹽的水凝膠的方法，所述方法包括以下步驟：

(a)提供透明質(zhì)酸或其鹽的堿性溶液；

(b)將DVS加到步驟(a)的溶液中，由此用DVS交聯(lián)透明質(zhì)酸或其鹽以形 成凝膠；

(c)用緩沖劑處理步驟(b)的凝膠，其中凝膠溶脹且形成包含由DVS交聯(lián) 的透明質(zhì)酸或其鹽的水凝膠。

第二方面，本發(fā)明涉及一種包含由二乙烯基砜(DVS)交聯(lián)的透明質(zhì)酸或 其鹽的水凝膠，其均質(zhì)性足以用穩(wěn)定注射力以12.5mm/min的速度在55mm 的距離之上通過27G¹/₂針從1mL注射器中注射，該注射力在注射的最初40 秒鐘之后、和直到注射器清空，變化不超過約5牛頓(N)，優(yōu)選地不超過約 4N，更優(yōu)選3N、2N，或者最優(yōu)選地不超過約1N。

第三方面，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含第二方面中所定義的水凝 膠和活性成分，優(yōu)選地該活性成分是藥理學活性劑。

本發(fā)明的第四方面涉及藥物組合物，其包含有效量的第二方面中所定 義的水凝膠，以及可藥用載體、賦形劑或稀釋劑。

第五方面涉及藥物組合物，其包含有效量的第二方面中所定義的水凝 膠作為媒介物(vehicle)，以及藥理學活性劑。

第六方面涉及化妝用品(cosmetic?article)，其包含作為活性成分的有效量 的第二方面中所定義的水凝膠，或者第三、第四、或第五方面任一項中所 定義的組合物。