[發(fā)明專利]用二乙烯基砜交聯(lián)透明質(zhì)酸的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200580047101.3
• 申請(qǐng)日: 2005-11-24
• 公開（公告）號(hào): CN101107270A
• 公開（公告）日: 2008-01-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 范妮·朗金;卡迪賈·施瓦科－阿布戴爾拉奧尤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 諾維信生物聚合物公司
• 主分類號(hào): C08B37/08
• 分類號(hào): C08B37/08;C08J3/075;A61K8/00;A61K9/48;A61K47/36;A61L15/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所
• 代理人: 吳培善;封新琴

1.一種制備包含由二乙烯基砜(DVS)交聯(lián)的透明質(zhì)酸或其鹽的水凝膠 的方法，所述方法包括以下步驟：

(a)提供透明質(zhì)酸或其鹽的堿性溶液；

(b)將DVS加到步驟(a)的溶液中，由此用DVS交聯(lián)透明質(zhì)酸或其鹽以形 成凝膠；

(c)用緩沖劑處理步驟(b)的凝膠，其中凝膠溶脹且形成包含由DVS交聯(lián) 的透明質(zhì)酸或其鹽的水凝膠。

2.權(quán)利要求1的方法，其中透明質(zhì)酸或其鹽是在芽孢桿菌屬宿主細(xì)胞 中重組制備的。

3.權(quán)利要求1或2的方法，其中透明質(zhì)酸或其鹽的平均分子量為100～ 3,000kDa，優(yōu)選地為500～2,000kDa，且最優(yōu)選地為700～1,800kDa。

4.權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的方法，其中該堿性溶液包含濃度為0.1％～ 40％(w/v)的溶解的透明質(zhì)酸或其鹽。

5.權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的方法，其中該堿性溶液包含濃度為0.001～ 2.0M的溶解的氫氧化鈉。

6.權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)的方法，其中以HA/DVS(干重)為1∶1～100∶1， 優(yōu)選HA/DVS(干重)為2∶1～50∶1的重量比將DVS加到步驟(a)的溶液中。

7.權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)的方法，其中在攪拌下將DVS加到步驟(a) 的溶液中，且其中將溶液溫度保持在5℃～50℃，優(yōu)選15℃～40℃，更優(yōu) 選20℃～30℃。

8.權(quán)利要求7的方法，其中該攪拌持續(xù)1～180分鐘的時(shí)間。

9.權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)的方法，其中將DVS加到步驟(a)的溶液中 而不攪拌。

10.權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)的方法，其中將步驟(b)中溶液溫度加熱到 20℃～100℃，優(yōu)選為25℃～80℃，更優(yōu)選為30℃～60℃，和最優(yōu)選為35℃～ 55℃，且其中將溫度在該范圍保持至少5分鐘的時(shí)間。

11.權(quán)利要求10的方法，其中在步驟(b)之后且在步驟(c)之前，將凝膠 在0℃～40℃、優(yōu)選在10℃～30℃的溫度保持至少5分鐘的時(shí)間。

12.權(quán)利要求1～11中任一項(xiàng)的方法，其中該緩沖劑包含pH值范圍為 2.0～8.0、優(yōu)選為5.0～7.5的緩沖劑。

13.權(quán)利要求1～11中任一項(xiàng)的方法，其中該緩沖劑包含其pH值使水 凝膠的pH值在5.0～7.5之間的緩沖劑。

14.權(quán)利要求12或13的方法，其中該緩沖劑包括磷酸鹽緩沖劑和/或 鹽緩沖劑。

15.權(quán)利要求1～14中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(c)中的緩沖劑的體積 是步驟(b)的凝膠的體積的至少3倍。

16.權(quán)利要求1～15中任一項(xiàng)的方法，其中在20℃～50℃溫度下進(jìn)行 步驟(c)至少5分鐘。

17.權(quán)利要求1～16中任一項(xiàng)的方法，其中用水，和/或pH值為2.0～ 8.0，優(yōu)選為5.0～7.5的磷酸鹽和/或鹽緩沖劑，洗滌步驟(c)中形成的水凝膠 至少一次。

18.權(quán)利要求1～17中任一項(xiàng)的方法，其中將防腐劑作為組分加到水 凝膠中，優(yōu)選地將防腐劑加到步驟(c)的緩沖劑中。

19.一種包含由二乙烯基砜(DVS)交聯(lián)的透明質(zhì)酸或其鹽的水凝膠，其 均質(zhì)性足以用穩(wěn)定注射力以12.5mm/min的速度在55mm的距離之上通過 27G1/2針從1mL注射器中注射，該注射力在注射的最初40秒鐘之后、和直 到注射器清空，變化不超過約5牛頓(N)，優(yōu)選地不超過約4N，更優(yōu)選3N、 2N，或者最優(yōu)選地不超過約1N。

20.權(quán)利要求19的水凝膠，其中透明質(zhì)酸或其鹽的分子量為300,000～ 3,000,000，優(yōu)選地為400,000～2,500,000，更優(yōu)選地為500,000～2,000,000， 且最優(yōu)選地為600,000～1,800,000。