[發明專利]穩定的磷酸鈣復合物

有效

• 申請號: 200580046537.0
• 申請日: 2005-11-24
• 公開（公告）號: CN101098675A
• 公開（公告）日: 2008-01-02
• 發明（設計）人: 埃里克·查爾斯·雷諾茲
• 申請（專利權）人: 墨爾本大學
• 主分類號: A61K8/21
• 分類號: A61K8/21;A61K8/64;A61P1/02;A61K8/24;A61K38/08;A61Q11/00
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標代理有限公司
• 代理人: 王昭林;南霆

技術領域

本發明涉及由磷酸肽穩定的無定形磷酸鈣和/或無定形氟磷酸鈣。提供制造本發明復合物和治療或預防齲齒、牙結石、牙侵蝕/腐蝕和牙過敏的方法。由于其再礦化(修復)早期的齲齒，其具有抗齲齒性，保護牙齒結構，以及其他牙科/醫藥應用(包括抗結石、抗侵蝕/腐蝕和抗牙過敏)。?

背景技術

齲齒是由于通常由牙斑的牙病原菌發酵飲食糖產生的有機酸導致的牙齒的堅硬組織的去礦化引起的。齲齒仍是一個主要的公共健康問題。此外，恢復的牙齒表面易于遭受繞恢復邊緣的進一步齲齒。即使在大部分發達國家通過使用氟化物降低齲齒流行，該疾病仍然是主要的公共健康問題。牙侵蝕/腐蝕是由于飲食或反胃的酸造成的牙齒礦物質的流失。牙過敏歸因于保護性礦化層的流失而暴露的牙本質小管，牙骨質和牙結石是磷酸鈣礦物在牙齒表面上的不想要的增生。因此所有這些情況，齲齒、牙侵蝕/腐蝕、牙過敏和牙結石是磷酸鈣水平的失調。?

通過提供可生物利用的鈣和磷酸根離子補充流失的磷酸鈣礦物質，用穩定的無定形磷酸鈣(ACP)或穩定的無定形氟磷酸鈣(ACFP)治療齲齒、牙侵蝕/腐蝕和牙過敏。穩定的ACP和穩定的ACFP還可結合至牙結石的表面并阻止或減少進一步增生。因此，穩定的ACP和穩定的ACFP在預防和治療口腔疾病或其他醫學情況中可起重要作用。?

酪蛋白以膠束形式存在于牛奶中，其被認為是半徑約100nm的近球形顆粒，分散在水、鹽、乳糖和乳清蛋白質的連續相中(Schmidt，D.G.(1982)Dev.Dairy?Chem.1，61-86)。酪蛋白膠束作為磷酸鈣的載體，?為骨和牙齒的形成提供可生物利用的鈣和磷酸根離子來源。酪蛋白膠束保持可溶的和可生物利用狀態的鈣和磷酸根離子的能力是由被稱為酪蛋白磷酸肽(CPP)的酪蛋白的多磷酸化肽片段保持。墨爾本大學申請的WO?98/40406描述了堿性pH下產生的酪蛋白磷酸肽-無定形磷酸鈣復合物(CPP-ACP)和CPP穩定的無定形氟磷酸鈣復合物(CPP-ACFP)。已經顯示這些復合物能預防釉質去礦化和促進動物和人原位齲齒模型(Reynolds，1998)中釉質表面下損傷的再礦化。?

有效形成復合物的CPP無論其是否為全長度的酪蛋白的部分都能起這個作用。可從全長度的酪蛋白胰蛋白酶消化物中分離的活性物(CPP)的實例列舉在US?5,015,628中且包括肽Bos(牛)α_s1-酪蛋白X-5P(f59-79)[1]，Bosβ-酪蛋白X-4P(f1-25)[2]，Bosα_s2-酪蛋白X-4P(f46-70)[3]和Bosα_s2-酪蛋白X-4P(f1-21)[4]，如下：?

Gln⁵⁹-Met-Glu-Ala-Glu-Ser(P)-Ile-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser(P)-Val-Glu-Gln-Lys⁷⁹??α_s1(59-79)?

Arg¹-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser(P)-Leu-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Thr-Arg²⁵??β(1-25)?

Asn⁴⁶-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser(P)-Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys⁷⁰??α_s2(46-70)?

Lys¹-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu-Ser-Ile-Ile-Ser(P)-Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys²¹??α_s2(1-21)?

目前發現肽穩定的可溶、堿性形式的ACP和ACFP也可在pH小于7.0的介質中產生。這些復合物顯示了令人驚奇的牙齒的釉質表面下損傷的再礦化活性。?

還應當理解的是在本說明書中使用的術語“包括”(或其語法上的變體)相當于術語“包含”，并可相互交換使用，不應當認為排除其他要素或特征存在。?

發明內容