[發明專利]改善肝臟遞送的利巴韋林前藥

無效

• 申請號: 200580045455.4
• 申請日: 2005-11-02
• 公開（公告）號: CN101374539A
• 公開（公告）日: 2009-02-25
• 發明（設計）人: T·米克爾;S·岡瑟
• 申請（專利權）人: 夏爾有限責任公司
• 主分類號: A61K38/16
• 分類號: A61K38/16
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;隗永良

發明領域

本發明涉及能夠將利巴韋林經口服優先遞送至肝臟的利巴韋林小分子 前藥。特別地，本發明包括小肽或糖肽鏈(2-5個氨基酸，有或無糖部分)與 主要但不限于核苷類似物的5’結合的利巴韋林結合物。一般地，這些肽或 糖肽的結合位置可發生在核苷糖部分的一個、兩個或所有三個羥基任意組 合的位置。這一合成改造使得新衍生物可以可逆地通過紅細胞膜，使得溶 血性貧血的風險大大降低。結合亦可促進藥物選擇性地遞送至肝。

發明背景

據估計幾乎3％(約2億)的世界人口和1.8％(390萬)的美國人感染丙型 肝炎病毒(HCV)。75～85％的感染者發展為長期感染，70％患慢性肝疾病， 15％成為肝硬化，約3％死于病毒的作用。肝炎特別威脅免疫受損的個體， 例如AIDS患者或器官移植接受者。

利巴韋林(圖1)是Schering-Plough?Ltd.獲得Ribapharm公司的許可上 市的用于治療HCV感染的一種抗病毒藥物。已發現利巴韋林可用于治療 嬰兒呼吸系統合胞體病毒(RSV)、流感病毒A(FLUAV)與B(FLUBV)、甲 型肝炎(HAV)與乙型肝炎(HBV)及拉沙熱病毒(LFV)、漢坦病毒(HTNV)與 引起SARS(嚴重急性呼吸器官綜合癥)的呼吸系統病毒。迄今為止，對HCV 感染的最有效的治療是活性成分利巴韋林與干擾素α-2a或b(IFN-α-2a或 IFN-α-2b)，或與聚乙二醇干擾素α-2α或b(PEG-IFN-α-2α或PEG-IFN-α-2b) 一同施用。

利巴韋林的作用方式是相當復雜的，尚不完全了解。其不僅抑制病毒 RNA與DNA鏈的復制，亦充當免疫調節劑。因為抗病毒治療的目的是限 制新細胞的感染以允許免疫系統消除已感染的細胞，兩種作用方式賦予利 巴韋林較其他常見的抗病毒藥更為獨特的優點。

于利巴韋林對許多病毒是最為有效的治療藥的同時，它的確有許多缺 點。以下注意事項是列于(口服的利巴韋林)，表明了游離利巴 韋林毒性的范圍與嚴重性。

利巴韋林的主要毒性是溶血性貧血。與REBETOL治療相關的貧血可 能導致致命性或非致命性心肌梗塞的心臟病的惡化。有嚴重或不穩定性心 臟病史的患者不應當使用REBETOL治療。

已證實所有暴露于利巴韋林的動物物種均具有嚴重的致畸和/或殺胚 胎作用。另外，利巴韋林的多劑量半衰期為12天，所以其在非血漿室可持 續長達6個月。因此，REBETOL治療對懷孕及懷孕婦女的男性伴侶是禁 忌的。在女性患者及接受REBETOL治療的男性患者的女性伴侶的治療期 間及結束治療6個月內必須極度小心避免懷孕。在治療期間及治療后的6 個月內至少使用兩種有效的避孕方式。

參閱Koren，G.，等人，Can.Med.Ass.J.2003，168(10)，1289～1292。

利巴韋林顯示出顯著的毒性，最常見的是導致溶血性貧血。當前的 PEG-IFN-α與利巴韋林治療的潛在副反應是醫學界擔心的主要方面，并且 是解釋為什么治療被中斷了或不能施用藥物的原因。IFN-α與利巴韋林兩 者中的每一個均證實有基因毒性與細胞毒性同時由之引起中度至重度的副 反應。口服利巴韋林清楚地顯示劑量相關的溶血性貧血和抑郁。溶血性貧 血是由于利巴韋林5’三磷酸酯在血液紅細胞(RBC)中的蓄積，隨著治療的 終止可以逆轉。這一副反應限制了給予患者的劑量，并可能阻止了一些個 體使用利巴韋林的進一步治療。

藥理上，利巴韋林的生物利用度低且變異性大(33～69％)。這需要使用 高劑量以獲得能夠抑制病毒感染的血液水平。這種低生物利用度是由大的 首過代謝效應引起的。口服利巴韋林的簡化代謝途徑概括在圖2中。在進 入胃腸道內后，藥物的大部分(約53％)在72～80h內以完整的藥物或代謝物 (1，2，4-三唑-3-甲酰胺和1，2，4-三唑-3-甲酸)排泄到尿中。約15％的單口服劑 量在72h內排泄到糞便。利巴韋林的總生物利用度平均為64％。從血漿中 利巴韋林很易于通過核苷運載體吸收入不同的細胞系，在核苷運載體通過 不同的酶轉化為5’-單磷酸酯、5’-二磷酸酯和最終的5’-三磷酸酯。這種磷 酸化級聯作用在有核細胞中是可逆轉的，但在缺少裂解所需的磷酸化酶的 無核細胞中例如紅細胞中是不可逆的。由于這種原因，利巴韋林聚集在紅 細胞中引起溶血性貧血。