[發明專利]3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑和抗高血壓劑的復合劑型及其制備方法

無效

• 申請號: 200580045064.2
• 申請日: 2005-12-28
• 公開（公告）號: CN101090718A
• 公開（公告）日: 2007-12-19
• 發明（設計）人: 禹鐘守;池文爀;金用鎰
• 申請（專利權）人: 韓美藥品株式會社
• 主分類號: A61K31/366
• 分類號: A61K31/366
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司
• 代理人: 王旭

發明領域

本發明涉及用于口服的組合劑型，其包含3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑的緩釋劑型和抗高血壓劑的迅速釋放膜層；及其制備方法。

發明背景

高膽固醇血癥，高脂血癥的代表性實例，是由升高的血清LDL(低-密度脂蛋白)-膽固醇和總膽固醇水平引起的，并且在血清中通過減少脂質特別是LDL-膽固醇的水平而治療高膽固醇血癥，可以降低心血管病癥的風險，所述風險導致動脈硬化的延時進行(American?diabetes?association，Diabetic?care，23(suppl.)，S57-S65，2000)。因此，關于延遲動脈硬化進展或減輕動脈硬化的脂質降低療法，已有許多研究，以便減少確診為高脂血癥或高膽固醇血癥的患者中的心血管病癥例如冠心病的風險。

已經知道，用于高脂血癥諸如高膽固醇血癥的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑抑制HMG-CoA在膽固醇生物合成途徑的早期轉化成甲羥戊酸鹽，其導致降低總膽固醇和LDL-膽固醇水平，或升高高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇水平(S.M.Grundy，N.Engl.J.Med.，319(1)，24-32，1988)。然而，這樣一種HMG-CoA還原酶抑制劑引起副作用諸如肝毒性、肌病和橫紋肌溶解(Garnett?W.R.，Am.J.Cardiol.，78，20-25，1996；Dujovne?C.A.et.al.，Am.J.Med.，91，25S-30S，1991；和Mantell?G.et.al.，Am.J.Cardiol.，66，11B-15B，1990)。

因此，已有許多開發HMG-CoA還原酶抑制劑的緩釋劑型的嘗試，以預防或減輕由HMG-CoA還原酶抑制劑的迅速釋放引起的副作用。

許多研究已經提出，與迅速釋放劑型相比較，HMG-CoA還原酶抑制劑的緩釋劑型為全身循環提供更低的HMG-CoA還原酶抑制劑生物利用度，因為大部分吸收到身體中的HMG-CoA還原酶抑制劑在肝中代謝(85％和更多)，而僅5％或更少轉移到全身循環系統。然而，緩釋劑型到靶部位的藥物遞送效率顯示優于迅速釋放劑型的藥物遞送效率(John?R，Amer.J.Cardio.89：15，2002)。因此，已經報道HMG-CoA還原酶抑制劑的緩釋劑型在降低血液中的LDL-膽固醇水平方面是比迅速釋放劑型更有效的(Monique?P，Am.J.Drug?Deliv.1(4)：287-290，2003)。

高血壓在許多情況下伴有高脂血癥，其可以導致心臟病癥諸如心絞痛，并因而，不論患者是否遭受冠狀動脈的心臟病，控制高血壓并且施用膽固醇合成抑制劑是非常重要的，以便減少起因于心血管病癥的風險或致命性。

例如，Kramsch等已經公開了，鈣通道阻斷劑諸如氨氯地平，一種抗高血壓劑，可以連同脂質降低劑施用以增強針對動脈粥樣硬化的治療效果(Kramsch?et.al.，Journal?of?Human?Hypertension，Suppl.1，53-59，1995)，并且Lichtlen?P.R.等報道了人的早期動脈粥樣硬化疾病可以通過施用鈣通道阻斷劑而有效治療(Lichtlen?P.R.et.al.，Lancet，335，1109-1139，1990；和Waters?D.et.al.，Circulation，82，1940-1953，1990)。

另外，美國專利號4,681,893公開了一些包括阿托伐他汀(atrovastatin)的他汀藥物對于治療動脈粥樣硬化是有效的，并且已經報道，在連同鈣通道阻斷劑(氨氯地平)施用他汀藥物(普伐他汀或洛伐他汀)情況下，動脈粥樣硬化疾病可以通過所述兩種藥物的協同作用而更好地治療(Jukema?et.al.，Circulation，Suppl.1，1-197，1995；和Orekhov?et.al.，Cardiovescular?Drugand?Theraphy，11，350，1997)。然而，(Pfizer)，一種商業上可得到的阿托伐他汀-氨氯地平組合劑型，具有兩種藥物快速釋放引起肝毒性的問題，同時其治療效果不能長時期維持。

因此本發明的發明人已經試圖開發HMG-CoA還原酶抑制劑和抗高血壓劑的口服用組合劑型，所述組合劑型沒有上述問題，并且已經發現涂有抗高血壓劑的迅速釋放膜層的包含HMG-CoA還原酶抑制劑的緩釋劑型的口服用組合劑型顯示意想不到的兩種藥物的協同作用而具有最小的副作用。