[發(fā)明專利]索非那新或其鹽的穩(wěn)定的顆粒狀藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200580045014.4
• 申請日: 2005-12-26
• 公開（公告）號: CN101141961A
• 公開（公告）日: 2008-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 梅島啟之;大井宏志;齋藤勝實;武谷佑子
• 申請（專利權(quán)）人: 安斯泰來制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/4725
• 分類號: A61K31/4725;A61K9/14;A61K47/26;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/36;A61K47/38
• 代理公司: 北京天昊聯(lián)合知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 丁業(yè)平;張?zhí)焓?/td>

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種采用索非那新或其鹽和特定的粘合劑形成的穩(wěn)定的顆粒狀藥物組合物及其制造方法、含有該顆粒狀藥物組合物的口腔崩解片以及該顆粒狀藥物組合物的穩(wěn)定方法。

背景技術(shù)

索非那新如下面的結(jié)構(gòu)式(I)所示：

[化學(xué)式1]

????????????????結(jié)構(gòu)式(I)

其在化學(xué)上被稱為1-苯基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸(1R，3’R)-奎寧環(huán)基酯。

據(jù)報道，包括索非那新或其鹽在內(nèi)的一系列奎寧環(huán)衍生物對毒蕈堿M₃受體具有極佳的選擇拮抗作用，并且可用作泌尿疾病(例如神經(jīng)性尿頻、神經(jīng)源性膀胱、夜尿癥、不穩(wěn)定膀胱、膀胱攣縮和慢性膀胱炎)以及呼吸疾病(例如慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、哮喘和鼻炎)的預(yù)防劑或治療劑(參見專利文獻1)。

在專利文獻1的實施例8中描述了鹽酸索非那新的制備方法，其中通過在混合溶劑(由乙腈和乙醚構(gòu)成)中進行結(jié)晶而獲得的晶體其熔點為212-214℃、并且其比旋度[α]²⁵_D(c＝1.00，EtOH)為98.1。

可是，專利文獻1對索非那新或其鹽的非晶體進行記載或暗示，也沒有記載或暗示在將索非那新的琥珀酸鹽用普通的制劑化方法制備制劑的時候，在制備的制劑中，作為活性成分的琥珀酸索非那新會顯著地隨時間推移而分解。

在由日本的厚生勞動省公開發(fā)行的非專利文獻1(2003年6月公開發(fā)行)中對藥品規(guī)格(即，與新藥品的穩(wěn)定性試驗中所觀察到的降解產(chǎn)物(雜質(zhì))相關(guān)的一個概念)進行了描述。根據(jù)該文獻，當(dāng)原藥的每日給藥劑量低于10mg時，藥品安全質(zhì)量要求其降解產(chǎn)物的閾值為1.0％(以藥物中所包含的降解產(chǎn)物的百分比計)或50μg(以降解產(chǎn)物的日攝取總量計)中較低的一個。當(dāng)每天給藥的原藥量為高于等于10mg至低于等于100mg時，藥品安全質(zhì)量要求其降解產(chǎn)物的閾值為0.5％(以藥物中所包含的降解產(chǎn)物的百分比計)或200μg(以降解產(chǎn)物的日攝取總量計)中較低的一個。因此，一般可以在不需要對藥物降解產(chǎn)物進行任何安全認(rèn)證的情況下來確定降解產(chǎn)物的規(guī)格值，例如，當(dāng)制劑的藥物含量為5mg時，原藥降解產(chǎn)物為1.0％或更低(以原藥中所包含的降解產(chǎn)物的百分比計)；例如，當(dāng)制劑的藥物含量為10mg時，原藥中所包含的降解產(chǎn)物的百分比為0.5％或更低。

根據(jù)臨床試驗的結(jié)果，目前計劃上市銷售的索非那新制劑為2.5mg、5mg和10mg的片劑。為了使這些制劑具備非專利文獻1中所述的穩(wěn)定性，認(rèn)為琥珀酸索非那新的主要降解產(chǎn)物(在下文中縮寫為F1)的量與琥珀酸索非那新以及其降解產(chǎn)物的總量之比應(yīng)該被設(shè)定為0.5％或更低，考慮到批次間的差異和試驗誤差，應(yīng)該將該比值控制在0.4％以下(含0.4％)。

另一方面，已知索非那新和其鹽對于各種溶劑具有非常高的溶解度并且具有非常強的苦味和收斂性。因此，為了開發(fā)出可在口腔崩解片中含有的索非那新或其鹽的顆粒、粉劑等便利性高的制劑，需要掩蔽其苦味和收斂性，因此就需要使用采用高分子基質(zhì)的膜包衣方法。具體地，使用高分子基質(zhì)對藥物進行包衣的時候，由于需要均勻地包覆藥物表面，因而藥物必須是粒度整齊的球形微顆粒。

專利文獻1：EP?801?067的說明書

非專利文獻1：醫(yī)薬審発第0624001號「新有効成分含有醫(yī)薬品のぅち製剤の不純物に関するガィドラィンの改定につぃて」

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明所要解決的技術(shù)問題

為此，需要提供一種當(dāng)將索非那新或其鹽提供于臨床時能夠適于包衣的、球形的、而且能夠抑制隨時間推移的分解的穩(wěn)定的索非那新或其鹽的顆粒狀藥物組合物。

發(fā)明的詳細(xì)說明

本申請的發(fā)明人在將琥珀酸索非那新作為針對尿頻、尿失禁的優(yōu)良的治療劑進行開發(fā)的時候，通過流化床制粒法等使用本領(lǐng)域技術(shù)人員通常使用的粘合劑(聚乙烯吡咯烷酮(下面稱為PVP)或羥丙甲基纖維素(下面稱為HPMC))進行藥物包覆而獲得藥物制劑，并在屬于一般的穩(wěn)定性試驗之一的加速試驗條件下(40℃、75％RH(相對濕度)、瓶密封)，對所獲得的制劑進行了2個月的穩(wěn)定性預(yù)備試驗。其結(jié)果顯示琥珀酸索非那新的殘留率降低，在加速試驗的最終判斷時刻(即保存6個月以后)，相對于琥珀酸索非那新和其分解物的總量，F(xiàn)1(琥珀酸索非那新的氧化物)的生成量超過了0.4％(詳細(xì)情況請參照后述的表1)。本發(fā)明人認(rèn)識到：用這類一般的藥物制造方法難以獲得藥學(xué)上十分穩(wěn)定的索非那新制劑。