[發明專利]可注射或口服給藥的吖丁啶衍生物配方

無效

• 申請號: 200580045008.9
• 申請日: 2005-12-23
• 公開（公告）號: CN101090719A
• 公開（公告）日: 2007-12-19
• 發明（設計）人: M·－T·帕拉恰;G·高德爾;S·科特
• 申請（專利權）人: 艾文蒂斯藥品公司
• 主分類號: A61K31/397
• 分類號: A61K31/397;A61K47/14;A61K47/10;A61K47/26
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉維升;林森

本發明涉及可注射或口服給藥的吖丁啶衍生物配方(formulation)。

本發明藥物組合物中使用的吖丁啶衍生物可以用下式(Ia)或(Ib)表示：

或

式中Ar是被一個或多個(Cl-C4)烷基、鹵素、NO₂、CN、(Cl-C4)烷氧基或OH基團任選取代的芳族或雜芳族基團。

在上述吖丁啶衍生物的定義中，具體地，芳族基團應該理解是苯基、萘基基團，雜芳族基團應該理解是吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、唑基基團，鹵素應該理解是氟、氯、溴或碘。

產品N-{l-[雙-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基)-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺是式(Ia)的特定產品，相應于特別式(Ic)：

在專利申請WO?00/15609、WO?01/64632、WO?01/64633、WO01/64634中描述了式(Ia)或(Ib)吖丁啶衍生物以及它們的應用。特別地，這些吖丁啶衍生物因對大麻化學成分()受體，特別對CB1類受體具有強親和性(affinité)而具有特別的意義。

可惜，這些吖丁啶衍生物是水溶性非常差的產品。

迄今為止人們還在考慮以配方片劑劑型給藥(Ia)或(Ib)吖丁啶衍生物，特別是口服給藥，所述的組合物其中含有纖維素、乳糖以及其它的賦形劑。然而，這樣一些配方因非常低的生物利用率而總不能足夠好地適合于這些產品。

許多文件描述了一些能溶解和/或改善疏水活性組分的系統。但是，這些實驗系統對于制備穩定而生物可利用的含有上述定義吖丁啶衍生物的藥物組合物迄今為止仍顯得不怎么有效，其中吖丁啶衍生物溶解達到有效濃度。

特別地，《J.Pharm?Sciences》，89(8)，967(2000)和《PharmaceuticalTechnology?Europe》，第20頁，九月，2000)提到在水、中長鏈甘油三酸酯中不太溶解的活性組分配方。但是，使用Miglyol^基配方進行試驗所給出的結果從其生物利用率的觀點來看是不充分的。

另外，國際申請WO?95/24893描述了一些組合物，它們含有可消化油、親水表面活性劑和用于配制疏水活性組分與改善其生物利用率的疏水表面活性劑。可惜，上述吖丁啶衍生物在這類配方中顯示生物利用率太低。但是，這樣一些吖丁啶衍生物在Miglyol^/Capryol^/Cremophor^系統中的配方在活體內從其藥物動力學的觀點來看也顯得不充分。

由于這種產品溶解太低，也非常難以考慮靜脈配方或口服液體劑型配方。

現在已發現，正是本發明的主題，可以制備化學與物理穩定的含有式(Ia)、(Ib)，更特別地(Ic)衍生物的藥物組合物，該衍生物有可能運送靜脈(iv)劑型或通過口服途徑，特別是口服給藥液體形式的產品。

本發明涉及人的注射或通過口服途徑給藥的二元系統或三元系統組成的配方。

本發明涉及由式(Ia)或(Ib)活性組分和賦形劑polysorbate?80(POE(聚氧化乙烯)單油酸酯)或solutol?HS?15(PEG(聚乙二醇)羥基硬脂酸酯)組成的二元系統。

更特別地，本發明涉及由活性組分N-{l-[雙-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺和賦形劑polysorbate?80(POE單油酸酯)或solutol?HS?15(PEG羥基硬脂酸酯)組成的二元系統。

本發明還涉及由式(Ia)或(Ib)活性組分、表面活性劑polysorbate80(POE單油酸酯)或solutol?HS?15(PEG羥基硬脂酸酯)和助溶劑乙醇、PEG?400或丙二醇組成的三元系統。

更特別地，本發明涉及由活性組分N-{l-[雙-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺、表面活性劑polysorbate?80(POE單油酸酯)或solutol?HS?15(PEG羥基硬脂酸酯)和助溶劑乙醇、PEG?400或丙二醇組成的三元系統。

這些配方的物理-化學特征已證明，與N-{l-[雙-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺在水中的溶解度低于0.2μg/ml相比，N-{1-[雙-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺在含水介質中的溶解能力直到3mg/ml。