[發明專利]作為黃體酮受體調節劑的三取代噻吩類化合物

無效

• 申請號: 200580044662.8
• 申請日: 2005-10-21
• 公開（公告）號: CN101087783A
• 公開（公告）日: 2007-12-12
• 發明（設計）人: W·蔣;J·J·菲奧爾德利索;Z·隋
• 申請（專利權）人: 詹森藥業有限公司
• 主分類號: C07D409/14
• 分類號: C07D409/14;C07D409/04;C07D333/36;C07D491/10;A61K31/4535
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;韋欣華

發明領域

本發明涉及新三取代噻吩類衍生物、包含它們的藥用組合物及其在治療或預防由黃體酮受體激動劑和拮抗劑介導的病癥和疾病中的用途。這些化合物的臨床用途涉及激素避孕，治療和/或預防繼發性痛經、閉經、功能失調性子宮出血、子宮平滑肌瘤、子宮內膜異位；多囊性卵巢綜合征；子宮內膜、卵巢、乳房、結腸、前列腺的癌和腺癌。本發明的另外用途包括刺激食物攝取。?

發明背景?

細胞內受體是一類涉及基因蛋白調節的結構相關蛋白。類固醇受體是包括黃體酮受體(PR)、雄激素受體(AR)、雌激素受體(ER)、糖皮質激素受體(GR)和鹽皮質激素受體(MR)的這些受體的亞型。通過此類因子調節基因需要細胞內受體和相應的配體，該配體具有以影響基因轉錄的方式與受體選擇性結合的能力。?

已知黃體酮受體調節劑(結合孕激素(progestagens))在哺乳動物發育和內環境穩定中起重要作用。已知哺乳動物腺體發育、排卵和維持懷孕需要黃體酮。目前，已臨床批準甾體孕酮激動劑和拮抗劑用于避孕、激素替代療法(HRT)和治療性流產。另外，有確鑿的臨床前和臨床證據表明，孕酮拮抗劑具有治療子宮內膜異位、子宮平滑肌瘤(纖維瘤)、功能失調性子宮出血和乳癌的價值。?

已證實，目前的甾體類結合孕激素相當安全，耐受性良好。但有時，有副作用(例如乳房觸痛、頭痛、抑郁和體重增加)的報道，這些甾體類結合孕激素單獨或與雌激素類化合物聯合可造成這些副作用。?

一種受體的甾體類配體通常出現與其它甾體類受體交叉反應性。作為實例，許多結合孕激素也與糖皮質激素受體結合。非甾體類結合孕激素與類固醇無分子結構相似性，因此，人們還可預計到它們存在物理化學性質、藥代動力學(PK)參數、組織分布(例如CNS對周圍)的差異，更重要的是，非甾體類結合孕激素可能對其它類固醇受體沒有/較少交叉反應性。因此，在可預見的未來，非甾體類結合孕激素很可能在生殖藥理學上作為主要的角色出現。?

已知黃體酮受體存在兩種同種型，即全長黃體酮受體同種型(PR-B)及其較短反向部分(PR-A)。近來，對剔除黃體酮受體的小鼠(PRKO，缺乏A-和B-型兩種受體)、特異性剔除PR-A同種型(PRAKO)和剔除PR-B同種型(PRBKO)的小鼠進行了廣泛的研究。在根據生育力、排卵子宮接受能力、子宮增生、乳腺增生、雌性小鼠的性感受性、雄性小鼠性活動和雄性小鼠殺嬰傾向的生理學研究中，發現PRKO、PRAKO和PRBKO的不同顯型。這些發現給合成化學技術人員提供洞察力，即不僅要構建選擇性黃體酮受體調節劑(SPRM)，而且還要構建PR-A或PR-B選擇性黃體酮受體調節劑。?

發明概述

本發明提供式(I)的新型三取代噻吩類化合物或其藥學上可接受的鹽：?

其中：?

R₁和R₂獨立選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳基-烷基；其中所述環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或?雜芳基-烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、烷氧基、-S(烷基)、-SO₂R^C、NO₂、CN、CO₂H、R^C、-OR^C、-SO₂-NR^DR^E、-NR^DR^E、-(烷基)_0-4-(Q)_0-1-(烷基)_0-4-C(O)-OR^F和CF₃；?

其中R^C選自烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環烷基和雜環烷基-烷基；?

其中Q選自O、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-；?

其中R^D和R^E各自獨立選自氫和烷基；或者R^D和R^E與它們連接的氮原子結合在一起形成4-8元環，該環選自雜芳基或雜環烷基；其中所述雜芳基或雜環烷基任選被一個或多個獨立選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、CF₃或氰基；?