[發明專利]方法

無效

• 申請號: 200580044392.0
• 申請日: 2005-12-14
• 公開（公告）號: CN101090881A
• 公開（公告）日: 2007-12-19
• 發明（設計）人: G·R·霍奇斯;J·馬丁;N·A·哈米爾;I·N·霍森
• 申請（專利權）人: 艾夫西亞藥品有限公司
• 主分類號: C07C209/16
• 分類號: C07C209/16;C07C211/29;C07C29/143;C07C33/20
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 孫秀武;范赤

本發明涉及一種用來制備連接至仲碳中心的仲胺、特別是N-取代的芐胺的方法。我們已經發現了一種方法，其中可以完成還原和取代同時基本上實現了保持對映異構體的過量。進一步的優點是，本發明所述方法的三個步驟可以在不需要分離中間步驟的產物的情況下進行。

US6391865和JR?Tagart等人，J.Med.Chem.，44，3343(2001)以及WO00/66558公開了若干方法，其中醇由甲磺酸根基團活化并隨后由胺取代。但是，在該取代步驟中特征性地觀察到對映體過量的20-40％的下降。

根據本發明，提供了一種用來制備通式1化合物的方法：

通式1

其中，

Ar表示任選取代的烴基或任選取代的包含芳基部分的雜環基團；和

R¹和R²各自獨立地表示任選取代的烴基或任選取代的雜環基團；

所述方法包括：

a)還原通式2的化合物以形成通式3的化合物：

通式2????通式3

b)活化通式3的化合物以形成通式4的化合物：

通式4

其中OX表示離去基團；和

c)將通式4的化合物偶合至通式5的化合物：

通式5

以形成通式1的化合物。

我們已經出人預料地發現，當通式(4)的化合物與通式(5)的化合物反應時，取代步驟中對映體過量僅有很少的降低。即使是存在良好離去基團時也是如此，其中該離去基團通常將促成SN2取代之外的部分SN1取代的發生，從而導致一定的外消旋化以及由此的所獲得對映體過量的減少。

立體化學的控制，即保持本發明方法中的對映體過量與通式(4)被活化的醇衍生物無關。換言之，所述控制對于R和S對映形式均存在。

可以在不連續的步驟中進行反應，而在每一步驟中分離產物，或者可以進行一個或多個步驟而不分離中間產物。因此，反應進程可以作為“一鍋”法進行。考慮到實施所述方法的便利性，“一鍋”法是優選的。廢溶劑和其它廢原料以及需要對其進行的處理均降至最低，因為去除了多個加工步驟；這樣的優點是減少了工廠的“停工時間”并具有更高的全程產率。

在一個高度優選的實施方案中，提供了一種用于制備通式1(i)化合物的方法

通式1(i)

其中，

Ar表示任選取代的烴基或任選取代的包含芳基部分的雜環基團；和

R¹和R²各自獨立地表示任選取代的烴基或任選取代的雜環基團；

所述方法包括：

a)由立體選擇性還原體系還原通式2的化合物以形成通式3(i)的化合物：

通式2????通式3(i)

b)活化通式3(i)的化合物以形成通式4(i)的化合物：

通式4(i)

其中X表示離去基團；和

c)將通式4(i)的化合物偶合至通式5的化合物：

通式5

以形成通式1(i)的化合物。

優選對于Ar、R¹和R²，通式2和5的化合物以及立體選擇性還原體系如前文所述。

在一個進一步優選的實施方案中，從相應的通式3(ii)和4(ii)化合物類似地制備通式1(ii)的化合物：

通式3(ii)通式4(ii)

通式1(ii)

其通過：由立體選擇性還原體系還原通式2化合物以形成通式3(ii)的化合物；活化通式3(ii)的化合物以形成通式4(ii)的化合物；并將通式4(ii)的化合物偶合至通式5的化合物以形成通式1(ii)的化合物。

任選地，通式1(i)和1(ii)的化合物可以經歷進一步的分離步驟，包括使用例如手性酸(如蘋果酸、酒石酸或樟腦磺酸)的非對映體結晶。

可以由R¹和R²表示的烴基基團獨立地包括烷基、烯基和芳基基團，及其任何組合，例如芳烷基和烷芳基，比如芐基。