[發(fā)明專利]用于黃病毒科治療的化合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200580043992.5
• 申請(qǐng)日: 2005-12-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101084005A
• 公開(kāi)（公告）日: 2007-12-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: B·魏德曼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號(hào): A61K38/13
• 分類號(hào): A61K38/13;A61P1/16
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所
• 代理人: 黃革生;凌立

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及非免疫抑制性的環(huán)孢菌素在治療黃病毒科病毒感染及其誘發(fā)的疾病中的新用途。

發(fā)明背景

環(huán)孢菌素包括一組結(jié)構(gòu)上不同的環(huán)狀聚-N-甲基化十一肽，一般具有藥理學(xué)特別是免疫抑制或抗炎活性。首個(gè)被分離的環(huán)孢菌素是天然存在的真菌代謝物環(huán)孢菌素或環(huán)孢霉素，也稱為環(huán)孢菌素A。

已明確環(huán)孢菌素A通過(guò)阻斷IL-2的轉(zhuǎn)錄起始來(lái)干擾T細(xì)胞的活化過(guò)程而發(fā)揮作用。環(huán)孢菌素A與多種細(xì)胞類型中含有的17kD胞質(zhì)蛋白質(zhì)(命名為親環(huán)蛋白)形成復(fù)合體，該蛋白質(zhì)與涉及蛋白質(zhì)折疊的肽基脯氨酰順?lè)串悩?gòu)酶相同。

然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)結(jié)合于親環(huán)蛋白是免疫抑制活性的必要但并非充分標(biāo)準(zhǔn)。環(huán)孢菌素A/親環(huán)蛋白復(fù)合體也可連接于隸屬磷酸酶超家族的名為鈣依賴磷酸酶(calcineurin，CN)的細(xì)胞蛋白質(zhì)。該結(jié)合消除了其磷酸酶活性，致使轉(zhuǎn)錄因子NF-AT沉默。CN/NF-AT途徑的抑制是環(huán)孢菌素A介導(dǎo)的免疫抑制的重要機(jī)制。

已經(jīng)鑒定了緊密結(jié)合于親環(huán)蛋白卻不具有免疫抑制性的環(huán)孢菌素。當(dāng)環(huán)孢菌素在混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(Mixed?lymphocyte?Reaction，MLR)中的活性不高于環(huán)孢菌素A的5％、優(yōu)選不高于2％時(shí)，認(rèn)為該環(huán)孢菌素為非免疫抑制性的。混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)見(jiàn)T.Meo在“Immunological?Methods”，L.Lefkovits和B.Peris編輯，Academic?Press，N.Y.227-239頁(yè)(1979)中的描述。將來(lái)自Balb/c小鼠(雌性，8-10周大)的脾細(xì)胞(0.5×10⁶)，與0.5×10⁶經(jīng)射線照射(2000rads)或絲裂霉素C處理的CBA小鼠(雌性，8-10周齡)脾細(xì)胞共孵育5天。射線照射的同種異體細(xì)胞引發(fā)了Balb?c脾細(xì)胞的增殖反應(yīng)，后者可通過(guò)DNA中經(jīng)標(biāo)記的前體物的摻入來(lái)測(cè)量。由于刺激物細(xì)胞已經(jīng)射線照射(或絲裂霉素C處理)，它們不會(huì)對(duì)增殖的Balb/c細(xì)胞產(chǎn)生反應(yīng)，而仍保留其抗原性。將MLR中確定的測(cè)試化合物的IC₅₀與平行實(shí)驗(yàn)中環(huán)孢菌素A相比較。此外，非免疫抑制性環(huán)孢菌素缺乏抑制CN及下游NF-AT途徑的能力。

EP?0484281和美國(guó)專利號(hào)5,767,069公開(kāi)了非免疫抑制性環(huán)孢菌素在治療AIDS或AIDS相關(guān)疾病中的用途。正如申請(qǐng)EP?2004/009804中公開(kāi)，結(jié)合于親環(huán)蛋白的非免疫抑制性環(huán)孢菌素也對(duì)丙型肝炎病毒(HCV)具有抑制作用。

非A非B肝炎的主要病原HCV的持續(xù)感染，與肝臟疾病如慢性肝炎、肝硬化或肝細(xì)胞肝癌密切相關(guān)。這些肝臟疾病的發(fā)展是重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。有效的抗HCV治療還僅限于干擾素治療或干擾素和利巴韋林(ribavirin)的聯(lián)合治療。然而，由于約半數(shù)接受這些已知藥物治療的HCV病人體內(nèi)病毒并未清除，對(duì)替代性抗HCV藥物仍有強(qiáng)烈需求。

丙型肝炎病毒感染或HCV誘導(dǎo)疾病的實(shí)例如慢性肝炎、肝硬化或肝癌(如肝細(xì)胞肝癌)。非免疫抑制性結(jié)合親環(huán)蛋白的環(huán)孢菌素也可用于如預(yù)防性治療HCV感染的母親分娩的新生兒，或暴露于病毒的醫(yī)療工作者，或移植物受者如器官或組織移植物受者(如肝臟移植)以清除移植后可能的復(fù)發(fā)性HCV感染。

HCV是丙型肝炎病毒屬(hepaciviruses)的唯一成員。丙型肝炎病毒屬、黃病毒屬和瘟病毒屬(pestiviruses)是黃病毒科家族中3個(gè)不同的屬。黃病毒屬包括超過(guò)68個(gè)成員，根據(jù)其血清學(xué)相關(guān)性可進(jìn)行分組(Calisher等人，J.Gen.Virol.1993，70：37-43)。臨床癥狀各異，包括發(fā)熱、腦炎和出血熱(Fields?Virology，F(xiàn)ields，B.N.，Knipe，D.M.和Howley，P.M.編輯，Lippincott?Raven?publishers，Philadelphia，PA，1996，第31章，931-959)。與人類疾病相關(guān)而受全球關(guān)注的黃病毒，包括登革出血熱病毒(DHF)、黃熱病病毒、休克綜合征及日本腦炎病毒(Halstead，S.B.，Rev.Infect.Dis.，1984，6，251-264；Halstead，S.B.，Science，239：476-481，1988；Monath，T.P.，New?Eng.J.Med.1988，319，641-643)。