[發明專利]用于黃病毒科治療的化合物

無效

• 申請號: 200580043992.5
• 申請日: 2005-12-20
• 公開（公告）號: CN101084005A
• 公開（公告）日: 2007-12-05
• 發明（設計）人: B·魏德曼
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: A61K38/13
• 分類號: A61K38/13;A61P1/16
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;凌立

1.一種環孢菌素在制備用于預防或治療黃病毒科感染或黃病毒科誘發的疾病的藥物組合物中的用途，其中所述環孢菌素(i)結合于人重組親環蛋白，其結合率(BR)小于0.7，其中BR為競爭性ELISA測試的該環孢菌素的IC₅₀與同時測試的環孢菌素A的IC₅₀之比值的底數為10的對數；且(ii)在混合淋巴細胞反應中的活性不大于環孢菌素A活性的5％。

2.權利要求1的環孢菌素在制備抑制黃病毒科病毒復制的藥物組合物中的用途。

3.權利要求2的環孢菌素的用途，其中黃病毒科病毒為黃病毒屬(flavivirus)、瘟病毒屬(pestivirus)或丙型肝炎病毒屬(hepacivirus)。

4.權利要求1、2或3的用途，其中環孢菌素為式I化合物

其中

W為MeBmt、二氫-MeBmt、8’-羥基-MeBmt或O-乙酰基-MeBmt¹；

X為αAbu、纈氨酸、蘇氨酸、Nva或0-甲基蘇氨酸(Me0Thr)；

R為脯氨酸、Sar、(D)-甲基絲氨酸、(D)-甲基丙氨酸，或(D)-甲基絲氨酸(O乙酰基)；

Y為甲基亮氨酸、硫代甲基亮氨酸、γ-羥基-甲基亮氨酸、甲基異亮氨酸、甲基纈氨酸、甲基蘇氨酸、甲基丙氨酸、MeaIle或MeaThr；N-乙基纈氨酸、N-乙基異亮氨酸、N-乙基蘇氨酸、N-乙基苯丙氨酸、N-乙基酪氨酸或N-乙基蘇氨酸(O乙酰基)

Z為纈氨酸、亮氨酸、甲基纈氨酸或甲基亮氨酸，

Q為甲基亮氨酸、γ-羥基-甲基亮氨酸、甲基丙氨酸或脯氨酸，

T₁為(D)丙氨酸或賴氨酸，

T₂為甲基亮氨酸或γ-羥基-甲基亮氨酸，且

T₃為甲基亮氨酸或甲基丙氨酸；

式Ia的化合物

其中W’為MeBmt、二氫MeBmt或8’-羥基-MeBmt；

X為αAbu、纈氨酸、蘇氨酸、Nva或0-甲基蘇氨酸(Me0Thr)；

R’為Sar、(D)-甲基絲氨酸、(D)-甲基丙氨酸，或(D)-甲基絲氨酸(O乙酰基)；

Y’為甲基亮氨酸、γ-羥基-甲基亮氨酸、甲基異亮氨酸、甲基纈氨酸、甲基蘇氨酸、甲基丙氨酸、MeaIle或MeaThr；N-乙基纈氨酸、N-乙基異亮氨酸、N-乙基蘇氨酸、N-乙基苯丙氨酸、N-乙基酪氨酸或N-乙基蘇氨酸(O乙酰基)

Z為纈氨酸、亮氨酸、甲基纈氨酸或甲基亮氨酸；且

Q’為甲基亮氨酸、γ-羥基-甲基亮氨酸，或甲基丙氨酸；

或式II的化合物

其中

W_a為

其中R_a為式Ic或Id的殘基

或-CH₂-SH-R’₄??Id

其中R₄為C_1-4烷硫基、氨基C_1-4烷硫基、C_1-4烷基氨基C_1-4烷硫基、二C_1-4烷基氨基C_1-4烷硫基、嘧啶硫基、噻唑硫基、N-C_1-4烷基咪唑硫基、羥基C_1-4烷基苯硫基、羥基C_1-4烷基苯氧基、硝基苯氨基或2-氧代嘧啶-1-基，且R’₄為C_1-4烷基，

X_a為Abu；

R_a為-NMe-CH(R_b)-CO-，其中R_b為H或-S-Alk-R₀，其中Alk-R₀為甲基；或Alk為直鏈或支鏈C_2-6亞烷基或C_3-6環亞烷基且R₀為H；OH；COOH；C_2-5烷氧基-羰基；NR₁R₂，其中R₁和R₂均獨立選自H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_3-6環烷基和苯基，其各自任選由鹵素、C_1-4烷氧基、C_2-5烷氧基羰基、氨基、C_1-4烷基氨基和/或二C_1-4烷基氨基，以及芐基和雜環基所取代，所述芐基和雜環基為飽和或不飽和且含有5或6個環成員及1至3個雜原子；或R₁和R₂與它們相連的氮原子形成一個4至6元雜環，其可以含有另一個選自氮、氧和硫的雜原子，且任選由C_1-4烷基、苯基或芐基所取代；或者R₁和R₂各自獨立為式Ib的基團

其中R₁和R₂如上定義，R₃為H或C_1-4烷基，且n為2至4的整數；

Y_a為甲基亮氨酸或γ-羥基-甲基亮氨酸；

Z_a為纈氨酸；且

Q_a為甲基亮氨酸，

前提是當Y_a為甲基亮氨酸時R_b不為H，

或其可藥用鹽。