[發(fā)明專利]用于睡眠障礙的藥物組合物

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200580043729.6
• 申請(qǐng)日: 2005-12-20
• 公開（公告）號(hào): CN101132777A
• 公開（公告）日: 2008-02-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: R·V·拉里;M·赫費(fèi)爾南
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 科利吉姆制藥公司
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20;A61K9/28
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 孫秀武;劉玥

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明一般涉及用于藥理性治療呼吸障礙的藥物組合物，更特別地涉及包含具有5-羥色胺受體調(diào)節(jié)活性的試劑的組合物，用于緩解睡眠呼吸暫停(中樞性和阻塞性)和其他與睡眠有關(guān)的呼吸障礙。

發(fā)明背景

已經(jīng)做出了很多努力來致力于研究主要在睡眠期間發(fā)生的非連續(xù)的一組呼吸障礙，該睡眠障礙的后果可以以嗜睡的形式在整個(gè)清醒的時(shí)間內(nèi)持續(xù)，因此顯示了重大的經(jīng)濟(jì)損失(例如浪費(fèi)成千工時(shí))或工作安全因素(例如在操作重型機(jī)器期間員工沒有注意力)。與睡眠有關(guān)的呼吸障礙的特征在于呼吸重復(fù)性減少(呼吸減弱)、呼吸的周期性停止(呼吸暫停)、或換氣的連續(xù)性或持續(xù)性減少。

一般地，睡眠呼吸暫停定義為在睡眠期間鼻和嘴中氣流的間斷性停止。一般規(guī)定認(rèn)為持續(xù)時(shí)間至少10秒的呼吸暫停是重要的，但在大多數(shù)個(gè)體中，呼吸暫停的持續(xù)時(shí)間是20-30秒，也可以長(zhǎng)達(dá)2-3分鐘。雖然對(duì)于應(yīng)當(dāng)在臨床上認(rèn)為是重要的呼吸暫停的最少次數(shù)還不確定，但是大多數(shù)個(gè)體要在每小時(shí)睡眠中發(fā)生至少10到15次事件時(shí)才引起關(guān)注。

將睡眠呼吸暫停分為三類：中樞性、阻塞性和混合性。在中樞性睡眠呼吸暫停中，對(duì)所有呼吸肌的神經(jīng)驅(qū)動(dòng)短暫性停止。在阻塞性睡眠呼吸暫停中，盡管有持續(xù)的呼吸動(dòng)力，但由于口咽導(dǎo)氣管閉塞，氣流也會(huì)停止。由中樞性呼吸暫停然后阻塞性成分構(gòu)成的混合性呼吸暫停，是阻塞性睡眠呼吸暫停的變體。最常見的呼吸暫停類型是阻塞性睡眠呼吸暫停。

在多達(dá)24％工作成年男子和9％的類似女子中鑒定出了阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)，并在60歲左右時(shí)達(dá)到患病率的高峰。平常的重度打鼾是OSAS幾乎不變的特征，在高達(dá)24％的中年男子和14％類似年齡的女子中鑒定出了該情況，并在年齡更大的患者中具有甚至更高的發(fā)病率。

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的確定性事件是通常在口咽水平的上呼吸道的阻塞。因此所產(chǎn)生的呼吸暫停一般導(dǎo)致進(jìn)行性窒息，直至個(gè)體從睡眠狀態(tài)暫時(shí)覺醒，因此，恢復(fù)氣道開放并因此恢復(fù)氣流。

在OSAS中導(dǎo)致上呼吸道崩潰的重要因素是在吸氣行為期間臨界亞大氣壓的產(chǎn)生，其超過了氣道擴(kuò)張器和外展肌維持氣管穩(wěn)定性的能力。睡眠通過上呼吸道的肌肉包括擴(kuò)張器和外展肌的活動(dòng)降低而發(fā)揮決定性的作用。

在大多數(shù)患OSAS的個(gè)體中，氣道的開放在結(jié)構(gòu)上也是缺乏抵抗力，因此會(huì)誘發(fā)阻塞。在少數(shù)個(gè)體中，由于明顯的解剖學(xué)異常情況即扁桃體肥大、頜后縮、或巨舌，通常導(dǎo)致結(jié)構(gòu)上缺乏抵抗力。但是，在多數(shù)易誘發(fā)OSAS的個(gè)體中，結(jié)構(gòu)的異常性僅是氣道尺寸的微小減少，即“咽擁擠”。肥胖也經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致上呼吸道的大小變小。實(shí)際上是由于上呼吸道內(nèi)腔的大小減小而導(dǎo)致的腭和咽的軟組織的高頻率振動(dòng)的打鼾行為，通過在軟組織中產(chǎn)生水腫而通常會(huì)加重狹窄。

作為OSAS特征的夜間窒息和從睡眠中覺醒的復(fù)發(fā)性發(fā)作導(dǎo)致了一系列的次級(jí)生理學(xué)事件，然后引起了綜合征的臨床并發(fā)癥。最常見的現(xiàn)象是神經(jīng)精神病和行為障礙，一般認(rèn)為是由于再發(fā)的喚醒反應(yīng)誘導(dǎo)的睡眠間斷和慢波睡眠的缺失。夜間腦缺氧也可以發(fā)揮重要作用。最普遍的現(xiàn)象是白天過度嗜睡。現(xiàn)在認(rèn)為OSAS是白天嗜睡的原因，是例如機(jī)動(dòng)車輛事故的重要危險(xiǎn)因素。其它相關(guān)的癥狀包括智能缺陷、記憶喪失、性格紊亂和性無能。

其它主要現(xiàn)象本質(zhì)上是心臟呼吸，人們認(rèn)為這是由于夜間窒息的再發(fā)性發(fā)作導(dǎo)致。大多數(shù)個(gè)體在呼吸暫停期間心跳周期性降低到每分鐘30到50下，然后在換氣相期間心動(dòng)過速達(dá)到每分鐘90到120下。少數(shù)的個(gè)體發(fā)展成心搏暫停的持續(xù)時(shí)間為8到12秒的嚴(yán)重心動(dòng)過緩，或者危險(xiǎn)的快速心律失常，包括不持續(xù)性的室性心動(dòng)過速。OSAS也會(huì)在可能患心臟病的患者中惡化左心室衰竭。該并發(fā)癥很可能是由于在每次阻塞事件期間左心室后負(fù)荷增加的聯(lián)合作用，第二位的原因是負(fù)胸內(nèi)壓的增加、再發(fā)性夜間低氧血和交感腎上腺活動(dòng)慢性增加。

作為綜合征的中樞性睡眠呼吸暫停比OSAS較少見，但是可以在患與日間肺泡換氣不足或周期性呼吸有關(guān)的醫(yī)學(xué)、神經(jīng)學(xué)和/或神經(jīng)肌肉疾病的一大類患者中鑒定出來。中樞性睡眠呼吸暫停的決定性事件是向呼吸肌的中樞動(dòng)力的暫時(shí)性消失。所產(chǎn)生的呼吸暫停導(dǎo)致了與OSAS類似的一連串主要事件。幾種可能的機(jī)制可以導(dǎo)致睡眠期間的呼吸動(dòng)力的停止。首先是代謝性呼吸控制系統(tǒng)和呼吸神經(jīng)肌肉器的缺陷。其它中樞性睡眠呼吸暫停障礙是由于在其它方面完整的呼吸控制系統(tǒng)中暫時(shí)的不穩(wěn)定性。