[發明專利]用于對治療感染提供總解決方案的抗生素組合

無效

• 申請號: 200580042611.1
• 申請日: 2005-12-16
• 公開（公告）號: CN101076342A
• 公開（公告）日: 2007-11-21
• 發明（設計）人: M·喬杜里
• 申請（專利權）人: 維納斯藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/7036
• 分類號: A61K31/7036;A61K31/427;A61K31/7048;A61K31/7016;A61K31/7004;A61K31/65;A61K31/5377;A61K31/57;A61K31/165;A61K31/43;A61K31/431;A61K31/545;A61K31/546
• 代理公司: 北京金之橋知識產權代理有限公司
• 代理人: 梁朝玉

發明領域

本發明涉及用于釋放至少兩種不同抗生素的抗生素組合產品，其中，產品由腸道外劑型組成，以及這兩種不同抗生素包括至少一種蛋白質合成抑制抗生素和至少一種非蛋白質合成抑制抗生素/細菌細胞壁合成抑制抗生素，在其中，在第一種抗生素中，作為硫酸鹽存在的氨基羥丁基卡那霉素可與作為氯化氫存在的頭孢吡肟協同作用以便提供對于抗多種抗生素的綠膿桿菌的總解決方案，或者不動桿菌屬某些種和/或抗甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌可用于肌肉或靜脈給藥作為患有急性或嚴重感染的住院患者的抗生素。本文所述的藥物成分通常具有最小中毒性腎損害，并且具有氨基羥丁基卡那霉素加上頭孢吡肟組合的更好的功效及安全性。

發明背景

頭孢菌素是抗生素療法的主要依靠之一，以及第三代頭孢菌素是用于治療包括醫院發源的許多類型的嚴重感染的首要藥劑。諸如頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢曲松和頭孢噻甲羧肟之類的當前可用第三代頭孢菌素的活性中的差距以及對這些藥劑的一部分的革蘭陰性桿菌抗性、特別是肺炎克雷伯氏菌、綠濃桿菌和腸桿菌屬某些種的不斷增加的報告，使得需要研究新的化合物。頭孢噻甲羧肟是用于根據經驗治療諸如肺炎、尿路感染和皮膚及皮膚結構感染的嚴重感染的常見開處方的第三代頭孢菌素，但是被發現單獨使用不太有效，并且易于產生抗性。包括腸桿菌科的抗多種抗生素品系在內的、具有對于革蘭陽性和陰性桿菌的大范圍活性的第四代頭孢菌素的頭孢吡肟是選擇的藥物，但是由于抗多種抗生素綠膿桿菌或不動桿菌屬supp和/或抗甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌而具有有限使用。因此，需要第四代頭孢菌素以及胺基糖甙的組合，它具有較少毒性和最大相容性，如同本發明中一樣。

胺基糖甙(具體為慶大霉素和托普霉素)的對腎臟有害處的影響可能通過同時使用頭孢菌素(具體為頭孢噻吩[或頭孢菌素])而增加。但是，某些頭孢菌素(頭孢呋新、頭孢噻肟、頭孢噻甲羧肟和頭孢吡肟)沒有表現為有害相互影響。(PlagerJE.，Cancer?1976；37：1937-43)。在本發明中，氨基羥丁基卡那霉素結合與其它組合相比具有較少中毒性腎損害的頭孢吡肟結合使用。(Barbhaiya?RH等人，Antimicrob?Agents?in?Chemother1992；36：1382-6)

發熱嗜中性白血球減少癥是具有少于500個細胞/立方毫米的嗜中性白細胞數量的抗癌化學療法的共同結果(Hughes等人，1997，level?2)。接受骨髓化學療法的癌癥患者產生嚴重的嗜中性白血球減少癥，并且具有產生威脅生命的感染的高風險(Chamas、Luthi和Ruch，1997，level?1；Cometta等人，1996)。細菌感染是中性球缺乏性癌癥患者的發病率和死亡率的共同原因(Freifeld和Pizzo，1997，level?9)，其中以大約40％的病例證明發熱期的微生物原因(Charnas、Luthi和Ruch，1997，level?1)。這些患者具有腸桿菌科、肺炎克雷伯氏菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和綠色鏈球菌感染的風險(Chamas、Luthi和Ruch，1997，level?1；Patrick，1997)。由于發熱中性球缺乏性患者無法開始完全炎癥反應，并且當前診斷試驗對于識別或排除發熱期的微生物原因不足夠快、敏感或具體，因此必須根據經驗對他們進行治療。作為發熱中性球缺乏性患者的適當抗生素療法而無需等待24至48小時以便獲得血液培養的本發明的快速體系顯著減少經受化學療法的癌癥群體中的感染相關發病率和死亡率。

院內獲得性肺炎(HAP)仍然是加護病房(ICU)中最嚴重院內感染。已經識別影響死亡率的某些因素。作為病原體的菌血癥和綠濃桿菌或不動桿菌屬某些種增加死亡率。當綠膿桿菌和/或抗甲氧苯青霉素的金黃色葡萄球菌表示病原或共病原時，β-內酰胺單獨使用始終被認為是不夠的。

在知道病因和抗微生物敏感度之前開始治療是根據經驗進行的。因此，本發明提供用于控制HAP患者中的這些細菌感染的預期經驗療法。