[發(fā)明專利]含有釋放速度控制組分的羧酰胺人類免疫缺陷整合酶抑制劑藥物制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200580041230.1
• 申請(qǐng)日: 2005-12-02
• 公開（公告）號(hào): CN101068550A
• 公開（公告）日: 2007-11-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: N·普爾卡沃斯;J·R·尼;M·T·克呂安斯;Y·吳;S·A·帕爾卡
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 默克公司
• 主分類號(hào): A61K31/513
• 分類號(hào): A61K31/513;A61K9/20;A61K31/517
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 馬崇德;李連濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及為固體劑型的適用于口服給藥的藥物制劑，其中含有有效量的藥物產(chǎn)品的鹽和釋放速度控制組分。更特別而言，所述藥物產(chǎn)品的鹽是羥基嘧啶酮羧酰胺的堿性鹽，和所述釋放速度控制組分包括增溶劑、膠凝劑和水溶性填料。

背景技術(shù)

公開于WO03/035077中的羥基嘧啶酮羧酰胺和公開于WO2004/058756中的羥基-四氫吡啶并嘧啶酮羧酰胺和相關(guān)的羧酰胺是可以用于治療HIV感染和AIDS的HIV整合酶抑制劑。這些羧酰胺化合物中的某些化合物表現(xiàn)出相對(duì)較低的水溶性，這會(huì)導(dǎo)致在口服給藥之后，化合物在胃腸道(GI)中存在較差的吸收。這些化合物的溶解性可以通過給藥堿性鹽形式的藥物(即，通過使化合物與堿性鹽(比如金屬氫氧化物)反應(yīng)形成的鹽)而得到改善，但是一些所得鹽的溶解性會(huì)隨pH值而發(fā)生變化。更特別而言，所述堿性鹽會(huì)相對(duì)較易溶于中性或者堿性水介質(zhì)，但是在酸性條件下會(huì)轉(zhuǎn)化成較為難溶的形式。所述鹽的代表性實(shí)例是化合物A的鉀鹽：

化合物A.

化合物A的鉀鹽相對(duì)較易溶于中性和堿性水溶液，但是在酸性溶液中它傾向于歧化成相對(duì)難溶的游離堿形式。當(dāng)在固體劑型中對(duì)化合物A的K鹽進(jìn)行口服給藥時(shí)，化合物會(huì)在系統(tǒng)循環(huán)中顯示出不良吸收，這是因?yàn)樵谖钢幸话銜?huì)遇到的酸性條件下，所述鹽的溶解性會(huì)受到損失或者得到顯著降低。

通過將這些鹽與抗成核劑一起進(jìn)行配制，可以實(shí)現(xiàn)令人滿意的口服生物利用度。例如，同不含有抗成核劑的類似制劑相比，含有羥基丙基甲基纖維素(例如，HPMC2910)作為抗成核劑的化合物A的K鹽的壓片制劑在體外溶解測(cè)試中具有改良的溶解性并且在動(dòng)物研究中具有改良的藥物動(dòng)力學(xué)(PK)。具有HPMC的化合物A的K鹽的口服給藥片劑還在人類中提供了令人滿意的藥物動(dòng)力學(xué)(PK)。可以確信，用于這些制劑中的抗成核劑可以充分抑制和/或延遲藥物化合物在胃或者腸管酸性條件下的沉積(或者，換言之，可以提供延長的過飽和狀態(tài))，從而使得藥物能夠在循環(huán)中得到更有效地吸收。

另一方面，含有抗成核劑的化合物鹽的固體劑量制劑可以相對(duì)迅速地被吸收到系統(tǒng)循環(huán)中(即，相對(duì)較短的T_max＝達(dá)到C_max的給藥后時(shí)間，C_max是化合物在血漿中的最大濃度)，并且可以隨后迅速下降。例如，在上一段中所指出的化合物A的K鹽的壓片含HPMC制劑具有相對(duì)較高的C_max值、較短的T_max值(例如，約30～90分鐘)和此后相對(duì)較低的血漿濃度。高峰值與槽血漿濃度的比值會(huì)與不利的結(jié)果相關(guān)，和在T_max之后，低血漿濃度會(huì)導(dǎo)致藥物在胃外和在藥物從胃腸道中消除之前吸收很少或者沒有吸收(即，在小腸或者結(jié)腸中吸收很少或者沒有吸收)。據(jù)此，相對(duì)于通過基于抗成核劑固體劑量制劑實(shí)現(xiàn)的釋放，在此需要可以以提供改變的PK分布的方式控制化合物釋放(即，較長的T_max，較低的峰值與槽血漿濃度的比例和/或在T_max之后更高的最低血漿濃度)的這些化合物的口服固體劑量制劑。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及用于口服給藥的藥物制劑，其含有羥基嘧啶酮羧酰胺或者相關(guān)稠環(huán)羧酰胺和控制給藥之后羧酰胺在系統(tǒng)循環(huán)中釋放的組合物。更特別而言，本發(fā)明包括為固體劑量的用于口服給藥的藥物制劑，其包括有效量的式I化合物的堿式鹽(或簡(jiǎn)稱為“化合物I”)和釋放速度控制組分(包含增溶劑、膠凝劑和任選的水溶性填料)；其中式I為：

其中R¹是被以下基團(tuán)取代的C_1-6烷基：

(1)N(R^A)-C(＝O)-N(R^C)R^D，

(2)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亞烷基-N(R^C)R^D，

(3)N(R^A)SO₂R^B，

(4)N(R^A)SO₂N(R^C)R^D，

(5)N(R^A)-C(＝O)-C_1-6亞烷基-SO₂R^B，