[發明專利]穩定的DOTAP氯化物晶形

無效

• 申請號: 200580040515.3
• 申請日: 2005-11-07
• 公開（公告）號: CN101065350A
• 公開（公告）日: 2007-10-31
• 發明（設計）人: M·普拉切爾;A·赫丁格
• 申請（專利權）人: 默克專利股份有限公司
• 主分類號: C07C219/08
• 分類號: C07C219/08;A61K9/127;A61K47/18
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 顧頌邐

本發明涉及對映體純的DOTAP氯化物和外消旋和對映體純DOTAP氯化物的晶形(crystal?modification)、其制備方法及其制備藥物組合物的用途。

上下文中的DOTAP氯化物表示N，N，N-三甲基-2，3-雙[[(9Z)-1-氧代-9-十八碳烯基]氧基]-1-丙烷銨氯化物，也稱(Z，Z)-N，N，N-三甲基-2，3-雙[(1-氧代-9-十八碳烯基)氧基]-1-丙銨氯化物或1，2-二油酰氧基-3-三甲基銨丙烷氯化物，及其水合物。

C₄₂H₈₀ClNO₄，???????????????M_w?698.54

CAS編號：132172-61-3和477274-39-8(外消旋物)、197974-73-58(外消旋物，一水合物)、428506-51-8(2S型)、328250-28-8(2R型)。

脂質體是合成的多層囊(球狀自含膜)，包含兩親性物質，通常為天然脂質，其中親水性物質可以包封在水性內層中，并且親脂性物質可以摻入到脂質膜內部。

它們特別被用在化妝品和藥物中，尤其是皮膚病學科。特別是將維生素、輔酶、皮膚護理劑和防曬劑進行包埋。脂質體一般是局部應用的。

不過，脂質體在藥物技術中逐漸發揮更多的重要性，因為脂質體的腸胃外應用能夠實現比以自由溶解形式使用的活性化合物更加特異性的器官分布。

如果摻入DNA、RNA或蛋白質，則得到脂質體復合物(lipoplexes)。

油類的加入和高壓均質化器的使用能夠迫使脂質體形成所謂的納米粒子(納米粒)。這些粒子的大小與脂質體大致相同，但是在其內部不具有水相，而代之以油相。它們特別適合于包封親脂性物質。

微乳是膠態分散的單相系統，其包含水性、脂質樣和表面活性劑組分。它們的粒徑為1-500nm，并且行為方式與液體相似。

尤其關于肽類活性化合物、核苷酸、疫苗和其它生物藥物，它們在正常情況下的溶解性較差，增溶效應在上述應用的情況下具有非常巨大的重要性。

另外，以這種方式能夠延緩活性化合物在體內的降解并實現持續釋放效應。

DOTAP氯化物屬于陽離子脂質類。與天然存在的磷脂相反，它們不具有兩性離子特征。包含陽離子脂質、無論單獨還是組合有磷脂或其它脂質樣化合物的脂質體都具有帶正電的表面。這對于具有帶負電的外部表面的細胞、例如內皮細胞產生很高的親和性。

不過，特別重要的是DOTAP類與其它陽離子脂質體和脂質體復合物穿透細胞、并由此向細胞內部運輸其中所摻入的活性化合物(轉染)的能力。

所有這些性質都使DOTAP氯化物也非常受關注于癌癥療法。這些性質為應用摻入在陽離子DOTAP脂質體中的常規細胞抑制劑提供可能性。

從文獻中可以充分知曉DOTAP氯化物和其它DOTAP鹽的轉染性質，例如乙酸鹽、溴化物、磷酸二氫鹽、硫酸氫鹽、碘化物、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽或二硫酸鹽和三氟甲磺酸鹽。

DOTAP磷酸二氫鹽和DOTAP甲磺酸鹽僅作為外消旋物在文獻中被提及。所有其它上述鹽各自作為外消旋物和2S-對映體被提及，另外提到氯化物和甲基硫酸鹽的2R-對映體。

在一些體外研究中，其它的鹽、例如DOTAP甲基硫酸鹽已經達到比DOTAP氯化物更好的轉染率。

不過在體內使用中，在活體內發生脂質體表面上的陰離子交換，這意味著這里不出現其它鹽的優點。尤其在人類醫藥用途中，特別是腸胃外應用，具有生理學上可接收的陰離子的DOTAP鹽、例如相應的氯化物或乙酸鹽因此是優選的。

醫藥、特別是腸胃外應用對于所用活性化合物和助劑的質量和純度有最高的要求。因此，主管部門關于這些化合物的制備、制備再現性和副產物情況有非常嚴格的規定。在腸胃外用物質的情況下，必須另外嚴格避免和控制病原性微生物和內毒素帶來的微生物污染。

DOTAP氯化物和其它DOTAP鹽是極其不穩定的，因此本身難以以可接受的純度進行制備以使它們適合用于藥物制備。

象所有攜帶油酸原子團的脂質一樣，例如天然磷脂DOPC和DOPE，所有DOTAP鹽對于氧化作用非常敏感。不過，不飽和脂肪酸衍生物的氧化產物一般具有很高的毒性。

這里需要適合的制備和純化方法。例如，DOTAP乙酸鹽為高沸點油的形式，因此在工業上以足夠的質量獲得它是非常困難的。