[發明專利]紋狀體或黑質密部中的神經缺陷的治療

無效

• 申請號: 200580040119.0
• 申請日: 2005-09-26
• 公開（公告）號: CN101065142A
• 公開（公告）日: 2007-10-31
• 發明（設計）人: S·米斯特里;D·J·梅西納
• 申請（專利權）人: 伊西康公司
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;范赤

????????????????????發明領域

本發明涉及通過給予人重組GDF5治療由人紋狀體或黑質密部(substanta?nigra?pars?compacta)的損傷或疾病所引起的神經缺陷的方法，并涉及用于這類治療方法的包含人重組GDF5的組合物和基質。

????????????????????發明背景

目前尚無修復由神經病引起的損傷的滿意方法，這些損傷可能導致帕金森氏病(帕金森氏綜合征)或中風。帕金森氏病是由諸如震顫、僵直、遲鈍-和運動功能減退的神經缺陷，以及在平衡和姿勢中其它缺陷組成的綜合征。帕金森氏病通常與神經系統的老化有關。類似地，中風可影響運動系統，使得患者具有輕偏癱或麻痹的癥狀。

黑質是帕金森氏病的主要位置。黑質的色素神經元很大程度上且廣泛地表達到尾狀殼核(caudate-putamen)(紋狀體)上，并且特異性合成和釋放多巴胺。當75-80％多巴胺能神經分布被破壞時，帕金森氏綜合征的癥狀出現。帕金森氏病患者對多巴胺置換性療法(dopaminereplacement?therapy)應答。不幸的是，多巴胺置換性療法的功效隨黑質紋狀體的多巴胺途徑的衰退而持續降低。

干細胞的鑒定刺激了針對更新藥物的特定細胞類型的選擇性產生(regenerative?medicine)的研究。雖然已研制出將干細胞直接分化為治療相關的細胞類型的方案，例如治療帕金森氏病的多巴胺能(DA)神經元、治療ALS的運動神經元以及治療MS的少突神經膠質細胞，但是這些源于干細胞的細胞類型的實際數量的有效增殖尚未報道。產生無限數量的表達完整中腦DA神經元標記物的DA神經元的能力是為帕金森氏病提供治愈的重要部分。因此，可用于刺激干細胞分化為DA譜系的藥物為影響大腦中動脈(MCA)及其分支的帕金森氏病以及中風提供了一種利用和區分外源性和內源性干細胞的可能性。

在其它情況下，抵抗大腦和/或脊髓的急性或神經變性性損傷的作用的嘗試都主要涉及植入胎神經元，以補償損失或不足的神經功能。但是，人胎兒細胞移植研究受到嚴格限制。也已建議給予諸如神經生長因子和胰島素樣生長因子的神經營養因子以刺激中樞神經系統(CNS)內神經的生長。參見，例如Lundborg，Acta?Orthop.Scand.58：145-169(1987)；美國專利No.5,093,317。給予CNS神經營養因子需要繞過血-腦屏障。該屏障可通過直接輸注，或者通過修飾分子增加其進入該屏障的輸送、通過化學修飾或軛合或者通過分子截斷來克服。TGF-β超家族的許多生長因子[Kingsley，Genes?&?Development8?133-146(1994)以及其中摘引的文獻]都與很多尤其涉及傷口愈合和組織再生的內科療法和應用有關。某些這類多功能蛋白除具有諸如在多種細胞類型中調節增殖和分化作用外，還對神經元具有促進生存作用[Roberts?and?Sporn，Handbook?of?Experimental?Pharmacology?95419-472，eds.Spom?and?Roberts(1990)；Sakurai等，J.Biol.Chem.，26914118-14122(1994)]。因此，例如證實TGF-β體外對胚胎運動和感覺神經元的營養作用[Martinou等，Devl.Brain?Res.，52?175-181(1990)；Chalazonitis等，Dev.Biol.，152121-132(1992)]。另外，蛋白TGF-β-1、-2、-3、激活素A和GDNF(神經膠質細胞系-衍生的神經營養因子)對中腦的多巴胺能神經元呈現促進生存的作用，但是這些作用并不通過星細胞介導，GDNF為一種與TGF-β超家族成員具有結構類似性的蛋白[Krieglstein等，EMBO?J.，14，736-742(1995)]。各種組織和發育階段中TGF-β超家族的蛋白的出現與其準確功能以及靶位、生存期、輔助因子的需要量、必需的細胞生理環境和/或對衰退的抗性上的差別相符合。