[發明專利]制備17－羥基－6β,7β;15β,16β－雙亞甲基－3－氧代－17α－孕甾－4－烯－21－羧酸γ－內酯的工業方法和用于該方法的關鍵中間體

有效

• 申請號: 200580039862.4
• 申請日: 2005-10-11
• 公開（公告）號: CN101061133A
• 公開（公告）日: 2007-10-24
• 發明（設計）人: 貝拉·索羅斯;朱迪特·霍爾瓦特;捷爾吉·加利克;約瑟夫·波迪;佐爾坦·圖巴;桑多·馬洪;加博爾·巴洛格;安塔爾·奧勞尼
• 申請（專利權）人: 里克特格登化工有限公司
• 主分類號: C07J53/00
• 分類號: C07J53/00
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 劉慧;楊青

本發明的目的是提供用于制備式(I)的已知的17-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內酯(下文中：屈螺酮(drospirenone))的工業方法，以及用于所述合成的關鍵中間體。?

式(I)的化合物在治療中已知為屈螺酮的名稱并且是合成的孕甾酮，其也具有抗鹽皮質激素和抗雄激素功效。與乙炔基雌二醇組合，其作為口服避孕藥以Yasmin的名稱銷售。?

為了制備屈螺酮，在化學文獻中已知數種方法，它們在所用的原料和反應步驟的順序方面是不同的。官能團的引入通過已知的化學方法完成。所有的方法適用于實驗室規模應用并且用于工業應用的規模放大可能意味著數個不可預知的問題。?

屈螺酮的合成首先公開于德國專利說明書DE?2,652,761中。所述合成開始于3β-羥基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮，其在四氫呋喃中在鋰的存在下與1-溴-3，3-二甲氧基丙烷反應，隨后在70％乙酸中進行在位置17上的環化，以給出“內半縮醛-醚”。存在于所述分子中的羥基和醚基在異丙醇鋁的存在下用環己酮氧化，然后通過使用2N硫酸將雙鍵異構化，以生成17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內酯。?

將所述“內酯”衍生物在叔丁醇中與四氯苯醌(2，3，5，6-四氯-2，5-環己二烯-1，4-二酮)反應，以形成“3-氧代-雄甾-4，6-二烯”，其中(通過使用碘化三甲基氧化锍和氫化鈉原位產生“亞甲基(methylide)”)?將亞甲基引入到位置6、7上給出屈螺酮。?

為了制備3β-羥基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮(用于上述合成的原料)，在德國專利說明書DE?1,593,500中公開了5步反應途徑。?

第一個屈螺酮的合成包括數個反應，其不能在工業規模下實現并給出典型的低收率。通過色譜法完成的中間體和終產品的純化也給出低的收率(分別為49％、26％和16％)。?

在德國專利說明書DE?2,746,298中描述了也可用于制備屈螺酮的中間體。為了形成雙鍵(其為引入亞甲基所需要的)，首先經過微生物方法將羥基引入到所述分子中。將脫氫表雄甾酮——用于所述合成的原料——通過微生物法羥基化，給出3β，7α，15α-三羥基雄甾-5-烯-17酮，將其隨后在另外的發酵步驟中氧化，以生成7α，15α-二羥基雄甾-4-烯-3，17-二酮。用對甲苯磺酸催化劑完成位置15上的羥基的消除生成“4，6，15-三烯”。?

當用乙酸酐在吡啶中將7α，15α-二羥基衍生物乙?；瘯r，可在一步中獲得3-乙酰氧基-7α-羥基-雄甾-5，15-二烯-17-酮，向所述化合物通過如上所述的方法在位置15、16上引入亞甲基部分，將所獲得的化合物通過微生物法氧化，并在消除水后獲得15β，16β-亞甲基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮。然后以自身已知的方式將在所述甾族化合物的AB環中具有“二烯”結構的化合物在原甲酸三烷基酯和對甲苯磺酸催化劑的存在下用乙二醇處理給出縮酮，將所述縮酮如上所述的在鋰的存在下與二甲氧基溴丙烷反應，以生成“17-縮醛”，其然后被環化以形成相應的“內半縮醛-甲基醚”，并且將其經歷瓊斯氧化給出相應的“內酯”。以此方式獲得的中間體在位置6、7上具有雙鍵，以已知的方式可向該雙鍵引入亞甲基。?

理論上，在歐洲專利說明書EP?051,143及其等同物(US?4,416,985?和US?4,614,616)中描述了另一種合成途徑用于制備屈螺酮。該方法還發表于Angew.Chem.94，718-719(1982)中。其中的新發現為6β，7β-亞甲基通過Simmons-Smith反應以立體專一的方式形成。?

所述方法的原料為3β-羥基-15β，16β-亞甲基雄甾-5-烯-17-酮。在7β位置上的羥基是在發酵過程中用Botryodiplodia?malorum引入的，將形成的化合物以區域選擇性的方式用新戊酸酐在4-二甲基氨基吡啶的存在下酰化，生成相應的3β-辛戊酰氧基衍生物。將所述的辛戊酰氧基衍生物在VO(丙酮基丙酮)2催化劑的存在下與叔丁基氫過氧化物反應，給出5β，6β-環氧衍生物，其隨后在二氯甲烷中與三苯基膦和四氯化碳反應，生成7α-氯衍生物。將所述7α-氯衍生物在乙酸和四氫呋喃的混合物中與鋅反應生成5β-羥基-15β，16β-亞甲基-3β-辛戊酰氧基雄甾-6-烯-17-酮，其然后用氫氧化鉀水解，給出3β，5β-二羥基-15β，16β-亞甲基雄甾-6-烯-17-酮。?