[發明專利]制備17－羥基－6β,7β;15β,16β－雙亞甲基－3－氧代－17α－孕甾－4－烯－21－羧酸γ－內酯的工業方法和用于該方法的關鍵中間體

有效

• 申請號: 200580039862.4
• 申請日: 2005-10-11
• 公開（公告）號: CN101061133A
• 公開（公告）日: 2007-10-24
• 發明（設計）人: 貝拉·索羅斯;朱迪特·霍爾瓦特;捷爾吉·加利克;約瑟夫·波迪;佐爾坦·圖巴;桑多·馬洪;加博爾·巴洛格;安塔爾·奧勞尼
• 申請（專利權）人: 里克特格登化工有限公司
• 主分類號: C07J53/00
• 分類號: C07J53/00
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 劉慧;楊青

1.用于從已知的式(III)的15α-羥基-雄甾-4-烯-3，17-二酮制備式(I)的17-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內酯的工業方法，

其特征在于將式(III)的15α-羥基-雄甾-4-烯-二酮用C_1-6烷羧酸的反應性衍生物在15位的羥基上酯化，以生成通式(IV)的15α-酰氧基雄甾-4-烯-3，17-二酮，

——其中R代表氫原子或具有1-5個碳原子的烷基——

將所述通式(IV)的化合物在酸性催化劑的存在下與在烷基部分中具有1-4個碳原子的原甲酸三烷基酯反應，以給出通式(V)的15α-酰氧基-3-烷氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮，

——其中R具有如上定義的相同含義，并且R¹代表具有1-4個碳原子的烷基——

將所述的通式(V)的化合物與在二甲亞砜中從三甲基氧化锍鹽和堿金屬氫氧化物原位制備的三甲基氧化锍亞甲基葉立德反應，以生成通式(VI)的15β，16β-亞甲基-3-烷氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮，

——其中R¹具有如上定義的相同含義，

將所述的通式(VI)的化合物在鋰金屬的存在下與2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊環或在烷氧基部分中具有1-4個碳原子的2-(2-溴乙基)-二烷氧基-縮醛反應，以給出通式(VII)的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-烷氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛-環狀1，2-乙二基縮醛或17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-烷氧基-17α-孕甾-3，5-二烯-21-甲醛二烷氧基縮醛，

——其中R¹具有如上定義的相同含義，并且R²和R³代表具有1-4個碳原子的烷基或合在一起形成1，2-亞乙基——

將所述的通式(VII)的化合物用2，3，5，6-四氯-2，5-環己二烯-1，4-二酮氧化，以形成通式(VIII)的17-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛環狀1，2-乙二基縮醛或17α-羥基-15β，16β-亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4，6-二烯-21-甲醛二烷氧基縮醛，

——其中R²和R³具有如上定義的相同含義——

將所述的通式(VIII)的化合物

a)在酸性介質中環化，以形成通式(IX)的15β，16β-亞甲基-3-氧代-雄甾-4，6-二烯-[17(β-1)螺5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-烷基醚

——其中R⁴代表甲基、乙基或丙基，并且～鍵表示α和β構型——，并且將所述式(IX)的化合物與在二甲亞砜中從三甲基氧化锍鹽和堿金屬氫氧化物原位制備的三甲基氧化锍亞甲基葉立德反應，或

b)與在二甲亞砜中從三甲基氧化锍鹽和堿金屬氫氧化物原位制備的三甲基氧化锍亞甲基葉立德反應；以給出通式(IXa)的雙亞甲基衍生物

——其中R²和R³具有如上定義的相同含義，并且～鍵代示α和β構型——，并且將所述的通式(IXa)的化合物在酸性介質中環化，

然后從在任何上述備選的步驟順序中最終獲得的通式(X)的6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1)螺5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-烷基醚的混合物中

——其中R⁴代表甲基、乙基和丙基，并且～鍵表示α和β構型——，

通過色譜法分離6β，7β-異構體，并用瓊斯試劑氧化以給出17-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內酯，或者

將在任何上述備選的步驟順序中最終獲得的通式(X)的6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1)螺5′]-全氫呋喃-2′ξ-醇-烷基醚的混合物

——其中R⁴代表甲基、乙基或丙基，并且～鍵表示α和β構型——用瓊斯試劑氧化，以給出通式(XI)的6ξ，7ξ；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-[17(β-1)螺5′]-全氫呋喃-2′-酮，

——其中～鍵表示α和β構型——并且從該異構體混合物中分離6β，7β-異構體，并且如果需要將通過任何上述合成途徑獲得的式(I)的17-羥基-6β，7β；15β，16β-雙亞甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內酯通過結晶純化，

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