[發明專利]含有與治療性物質連接的非天然鏈間二硫鍵的T細胞受體

無效

• 申請號: 200580039381.3
• 申請日: 2005-09-29
• 公開（公告）號: CN101061138A
• 公開（公告）日: 2007-10-24
• 發明（設計）人: B·K·雅各布森;T·B·安德森
• 申請（專利權）人: 阿維德克斯有限公司
• 主分類號: C07K14/725
• 分類號: C07K14/725;G01N33/566;C12N15/12;C12N5/10;C12N5/08;A61K35/14;A61P35/00;A61P37/02
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 徐迅

本發明涉及含有與治療性物質結合的非天然鏈間二硫鍵的T細胞受體(TCR)。

發明背景

本文公開的新型TCR治療劑組合可用于治療自身免疫疾病、器官排異、移植物抗宿主病(GVHD)和癌癥。本文公開的TCR治療劑組合中的TCR部分是靶向部分。

發明簡述

本發明首次制備了可利用的與治療性物質結合的二聚體TCR(dTCR)或單鏈TCR(scTCR)，所述物質選自：IL-1、IL-1α、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-21、IL-23、TGF-β、IFN-γ、淋巴毒素、TNFα、抗-CD2抗體、抗-CD3抗體、抗-CD4抗體、抗-CD8抗體、抗-CD44抗體、抗-CD45RA抗體、抗-CD45RB抗體、抗-CD45RO抗體、抗-Thy1.2抗體、抗淋巴細胞球蛋白、抗-αβTCR抗體、抗-γδTCR抗體、抗-CD49a抗體、抗-CD49b抗體、抗-CD49c抗體、抗-CD49d抗體、抗-CD49e抗體、抗-CD49f抗體、抗-TCR?Vβ8抗體、抗-CD16抗體、抗-CD28抗體、CTLA-4-Ig、抗-B7.2抗體、抗-CD40L抗體、抗-ICAM-1抗體、ICAM-I、抗-Mac抗體、抗-LFA-1抗體、抗-IFN-γ抗體、IFN-γ、IFN-γR/IgG1融合體、抗-IL-2R抗體、IL-2R抗體、IL-2白喉(Diptheria)-毒素蛋白、抗-IL-12抗體、IL-12拮抗劑(p40)、抗-IL-1抗體、IL-1拮抗劑、谷氨酸脫羧酶(GAD)、抗-GAD抗體、病毒蛋白和肽、細菌蛋白或肽、A-半乳糖基-神經酰胺、降鈣素、煙酰胺、抗-氧化劑(維生素E、丙丁酚類似物、丙丁酚+地夫可特(deflazacoert)或氨基胍)、抗-炎性藥物(己酮可可堿或咯利普蘭(Rolipram))、免疫調節劑(羅喹美克、Ling-zhi-8、D-葡聚糖、多功能蛋白14、腈美克松、霍亂毒素B、釩酸鹽或維生素D3類似物、小分子CD80抑制劑、雄激素、IGF-1、免疫操控物(Immunomanipulation)(天然抗體)、狼瘡獨特型、脂多糖)、硫苷脂、蜂毒、Kampo制劑、硅石、神經節苷脂、抗無唾液酸(Antiasialo)GM-1抗體、透明質酸酶、伴刀豆球蛋白A、抗-I類MHC抗體、或抗-II類MHC抗體、環孢菌素、FK-506、硫唑嘌呤、雷帕霉素或脫氧精胍菌素(Deoxyspergualin)、PE38假單胞菌外毒素或上述任何物質的功能性變體或片段；其中所述TCR包含：由對應于TCRα鏈可變區序列的氨基酸序列構成的第一區段，該氨基酸序列與對應于TCRα鏈恒定區胞外序列的氨基酸序列N末端融合；由對應于TCRβ鏈可變區序列的氨基酸序列構成的第二區段，該氨基酸序列與對應于TCRβ鏈恒定區胞外序列的氨基酸序列N末端融合；該第一和第二鏈之間有一個二硫鍵，所述二硫鍵在天然αβT細胞受體中沒有等價物；和以所述scTCR為例，其還含有連接該第一區段C末端與該第二區段N末端的接頭序列，或反之亦然，該接頭序列的長度和該二硫鍵的位置應使得所述第一和第二區段的可變區序列的彼此定向基本上如同天然αβT細胞受體的那樣。

發明詳述