[發(fā)明專利]用于治療癌癥的無機(jī)硒化合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200580039343.8
• 申請日: 2005-01-31
• 公開（公告）號: CN101087616A
• 公開（公告）日: 2007-12-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: N·科爾科蘭;C·霍文斯;A·柯斯特洛
• 申請（專利權(quán)）人: 維拉科治療學(xué)控股有限公司
• 主分類號: A61K33/04
• 分類號: A61K33/04;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司
• 代理人: 陶家蓉

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明一般涉及將硒酸鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽(尤其是超營養(yǎng)量)用于抑制腫瘤細(xì)胞生長或增殖的方法和組合物。本發(fā)明也涉及硒酸鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽與激素消除療法(hormone?ablation?therapy)、細(xì)胞生長抑制劑或細(xì)胞毒劑中至少一種聯(lián)用，以抑制腫瘤細(xì)胞的生長或增殖。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明方法可用于治療或預(yù)防癌癥，尤其是Akt信號傳導(dǎo)途徑激活的癌癥，如前列腺癌。此外，本發(fā)明涉及硒酸鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽與激素消除療法和任選的細(xì)胞生長抑制劑或細(xì)胞毒劑聯(lián)合用于治療激素依賴性癌癥的方法和組合物。

發(fā)明背景

人們對硒化合物用作癌癥預(yù)防劑很感興趣。跨越過去二十年的研究記錄了它們在乳腺(Ip，C.1981，Cancer?Res.41：4386-4390)、結(jié)腸(Reddy等，1981，Cancer?Res.47：5901-5904)、肺和前列腺(Clark等，1996，Jama?276：1957-1963)的腫瘤中的癌癥預(yù)防作用。目前正在進(jìn)行用有機(jī)硒代甲硫氨酸預(yù)防前列腺癌的II期和III期臨床試驗(yàn)(Nelson等，1999，同上)。

一般可將用于化學(xué)預(yù)防研究的硒化合物分為無機(jī)和有機(jī)硒形式。無機(jī)硒化合物的典型形式亞硒酸鈉(Na₂SeO₃)相對有毒，引起單鏈和雙鏈斷裂的DNA損傷，而典型的有機(jī)硒實(shí)體硒代甲硫氨酸(SeMet)相對無毒且沒有DNA損傷性(Lu等，1995，同上；Sinha等，1996，同上；Stewart等，1999，同上)。

通過一系列復(fù)雜的中間體，將食物中硒的主要組分有機(jī)硒代甲硫氨酸摻入細(xì)胞含硒蛋白質(zhì)，如硫氧還蛋白還原酶和谷胱甘肽過氧化物酶中(Allan等，1999，Annu.Rev.Nutr.19：1-16)。由于這些含有硒代半胱氨酸的含硒酶，如抗氧化劑谷胱甘肽(glutathionine)過氧化物酶和氧化還原調(diào)節(jié)性硫氧還蛋白參與了細(xì)胞對誘變氧化應(yīng)激的反應(yīng)，所以長期以來有人認(rèn)為，超營養(yǎng)水平的硒攝取能通過促進(jìn)細(xì)胞還原環(huán)境提高抗癌的細(xì)胞活性(Allan等，1999，同上)。

然而，越來越清晰的是，硒化合物的抗腫瘤作用特性取決于給予該元素時的化學(xué)形式(IP，C.1998，J.Nutr.128：1845-1854)。甲基亞硒酸形式的有機(jī)硒在DU?145前列腺癌細(xì)胞中誘導(dǎo)G1期阻滯，以及DNA片段化和胱冬酶介導(dǎo)的PARP切割，DNA片段化和PARP切割是凋亡的兩個標(biāo)志(Jiang等，2001，Cancer?Res.61：3062-3070)。

相反，亞硒酸鹽誘導(dǎo)S期阻滯和凋亡性DNA片段化，這個過程依賴胱冬酶功能(Jiang等，2002，Mol.Cancer?Ther.1：1059-1066)。也報(bào)道了無機(jī)硒化合物的差異，其中亞硒酸鹽和硒酸鹽通過不同機(jī)制抑制淋巴細(xì)胞生長(Spyrou等，1996，Cancer?Res.56：4407-4412)。這些差異可部分解釋為體外細(xì)胞培養(yǎng)和體內(nèi)研究之間代謝和生物利用度的差異(Dong等，2003，Cancer?Res.63：52-59)。

激素依賴性癌癥包括具有激素受體的腫瘤細(xì)胞，激素的存在促進(jìn)了這些腫瘤細(xì)胞的生長和增殖。用手術(shù)或化學(xué)性的激素消除療法在激素依賴性腫瘤如前列腺、睪丸、甲狀腺、乳腺、卵巢和子宮癌中使腫瘤細(xì)胞的生長和增殖中止至少一段時間。

前列腺癌是人類男性中高發(fā)性癌癥，晚期前列腺癌患者的治療一般包括藥物或手術(shù)去勢(Huggins，C.和Hodges，CV.1941，Cancer?Res.1：293-297)。高達(dá)80％的患者出現(xiàn)平均持續(xù)12-18個月的暫時反應(yīng)，然后無論睪丸酮的去勢水平如何腫瘤繼續(xù)生長(Petrylak，D.P.1999，Urology?54：30-35)。一旦確立雄激素非依賴性生長，平均預(yù)期壽命為9-12個月。雖然傳統(tǒng)化療可改善疼痛評分和提高生活質(zhì)量，但它沒有產(chǎn)生任何顯著的存活益處。

轉(zhuǎn)變?yōu)樾奂に胤且蕾囆陨L的分子機(jī)制還不完全為人所知。雄激素受體信號途徑的改變可能起到作用，包括受體表達(dá)上調(diào)、混雜配體結(jié)合以及其它生長信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致的配體非依賴性受體轉(zhuǎn)移活化(Feldman，BJ.和Feldman，D.2001，Nat.Rev.Cancer?1：34-45)。