[發明專利]1,5－二取代的－2－羥基－Gibba－四烯－6－酮的合成

無效

• 申請號: 200580037951.5
• 申請日: 2005-10-28
• 公開（公告）號: CN101052609A
• 公開（公告）日: 2007-10-10
• 發明（設計）人: R·R·維爾克寧;A·弗里德;D·L·小帕克
• 申請（專利權）人: 默克公司
• 主分類號: C07C45/61
• 分類號: C07C45/61;C07C49/755
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;范赤

發明背景

天然產生的和合成的雌激素具有廣發的治療用途，包括：緩解絕經綜合征、治療痤瘡、治療痛經和功能不良性子宮出血、治療骨質疏松、治療多毛癥、治療前列腺癌、治療熱潮紅和預防心血管病。由于雌激素非常有治療價值，因此發現在對雌激素有反應的組織中模擬雌激素樣行為的化合物具有重大意義。

1，5-二取代的-2-羥基-Gibba-四烯(Gibbatetraen)-6-酮用作雌激素受體調節劑以及雌激素受體調節劑的前體。本發明提供從簡單的起始原料二氫茚酮，通過Robinson-型成環反應，然后經過內部的烷化反應獲得合成1，5-二取代的-2-羥基-Gibba-四烯-6-酮的方法。本發明還描述氟代乙基取代基在內部的環化反應中作為潛在的烷化基的新用途。

發明概述

本發明提供制備具有式I結構的化合物的方法：

發明詳述

本發明提供制備具有式I結構的化合物的方法：

該方法包括下述步驟：

a)在堿存在下，使式II的2-取代的二氫茚酮與甲基乙烯基酮反應，

形成式III的二酮；

b)將式III的二酮環化，形成式IV的四氫芴酮；

c)進行內部的烷化反應，形成式V的橋接(bridged)四氫芴酮；

d)取代式V的橋接四氫芴酮的烯酮(enone)雙鍵，產生式I的化合物；

其中R¹是氟代、氯代、溴代、碘代、氰基、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_3-6環烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基和雜芳基基團可任選被一個、兩個或三個選自氟代、氯代、溴代、碘代、氰基和OR^a的基團取代；

R²是氫、R^a、(C＝O)R^a、(C＝O)OR^a；

R³是氫、氟代、氯代、溴代、碘代、C_1-2烷基、氰基或OR^a；

Y是氟代、氯代、溴代、碘代、甲磺?；趸?、對-甲苯磺?；趸⑷谆酋；趸蚱淝绑w；

R^a是氫、C_1-4烷基或苯基。

Y定義為氟代、氯代、溴代、碘代、甲磺酰基氧基、對-甲苯磺?；趸⑷谆酋；趸蚱淝绑w。前體包括羥基或保護的羥基。對羥基的合適保護基團為本領域技術人員已知。

在本發明的實施方案中，R²是氫、R^a、(C＝O)R^a、(C＝O)OR^a或對酚式羥基(phenolic?hydroxyl)的保護基團。

在堿存在下，使式II的2-取代的二氫茚酮與甲基乙烯基酮反應產生式III的二酮。在本發明的實施方案中，所述堿包括，但不限于，在甲醇中的甲醇鈉、在乙醇中的氫氧化鉀和在THF中的DBU。

將式III的二酮環化，形成式IV的四氫芴酮。在酸性或堿性條件下進行所述環化步驟。在本發明的實施方案中，適宜的堿性條件包括，但不限于，在乙醇中的氫氧化鈉、在甲醇中的甲醇鈉，及在甲苯中的吡咯烷-乙酸。在本發明的實施方案中，適宜的酸性條件包括，但不限于，在乙酸中的鹽酸、三氟乙酸，及在甲苯中的對-甲苯磺酸。